本发明专利技术公开了整合素阻断剂多肽及其在制备治疗新生血管性眼病药物中的应用，属于药物领域。该整合素阻断剂多肽包括修饰有整合素配体序列(Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly)的多肽Ⅰ：Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly-Phe-Gln-Pro-Val-Leu-His-Leu-Val-Ala-Leu-Asn-Ser-Pro-Leu-Ser-Gly-Gly-Met-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Cys-Phe-Gln-Gln-Ala-Arg-Ala-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala和多肽Ⅱ：Phe-Gln-Pro-Val-Leu-His-Leu-Val-Ala-Leu-Asn-Se r-Pro-Leu-Ser-Gly-Gly-Met-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Cys-Phe-Gln-Gln-Ala-Arg-Al a-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp两种，可用于治疗虹膜新生血管性眼病、脉络膜新生血管性眼病、视网膜新生血管性眼病或角膜新生血管性眼病等新生血管性眼病。
【技术实现步骤摘要】
整合素阻断剂多肽及其在制备治疗新生血管性眼病药物中 的应用
本专利技术属于药物领域，更具体地说，涉及整合素阻断剂多肽及其在制备治疗新生 血管性眼病药物中的应用，整合素阻断剂多肽包括两种多肽。
技术介绍
新生血管的生成，在正常生理条件下受到高度调节，在生殖、胚胎发育、组织修复 和创伤愈合中是必不可少的过程。 血管生成是响应于多种前血管生成刺激物而发生的，所述的刺激物有很多，例如 生长因子、细胞因子和其它生理学分子以及其它因素例如缺氧和低pH。新血管发育的血管 生成的级联需要多种分子的协作，这种作用调节必要的细胞过程，例如细胞外基质（ECM) 重塑、侵袭、迁移、增殖、分化和小管形成等。前血管分子例如VEGF、PDGF以及其它分子通过 刺激它们的细胞表面受体来活化内皮细胞。这些被活化的细胞经过细胞增殖过程，来提高 细胞粘附分子的表达，增加蛋白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。许多不同的分子参与 了促进增殖和侵袭过程，包括用于粘附的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的 成员以及蛋白水解酶类。最终，衍生子细胞表面受体生化信号的复杂级联与细胞外基质组 分和可溶性因子相互作用，导致腔管形成并且分化成成熟的血管。 但是，血管生成在多种病理条件下也会发生，所述病理条件包括：肿瘤生长和转 移；炎性障碍，例如类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠类以 及其它炎性障碍；眼部新血管生成，如早产儿视网膜病变、局部缺血性视网膜病变、视网膜 静脉或动脉闭塞、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性（AMD)、 角膜新生血管形成、新生血管性青光眼或角膜移植以及多种其它眼病中的新血管生成。 目前眼部新生血管形成的机制主要有两种：（1)生长因子与眼部新生血管形成， 主要包括VEGF、bFGF、TGF-i3等。血管内皮细胞沐浴在血管形成促进因子和抑制因子中，这 些内源性血管形成促进因子和抑制因子在正常情况下处于复杂而精细的平衡状态，使得眼 部的血管处于非增殖的静止状态，一旦这种平衡被打破就会导致眼部新生血管性疾病的产 生；（2)细胞外基质与眼部新生血管形成：在血管形成过程中，血管内皮细胞必须穿过细胞 外基质而迁移，这一过程严格由细胞表面粘附分子整合素家族来控制。在眼部血管形成中 重要的两个黏附分子是整合素ανβ3和ανβ5。在来源于老年黄斑变性的活动性新生血管 膜中，只有ανβ3的表达，而来源于糖尿病性视网膜病变的新生血管膜中〇￥0 3和ανβ5 均有表达。整合素ανβ3控制了血管内皮细胞的很多功能，它能促进血管内皮细胞生长和 增殖，而其拮抗剂能促使血管内皮细胞凋亡。αVβ3还能降低细胞内Ρ53的活性，从而促进 血管形成。增殖性的血管内皮细胞比静止性的血管内皮细胞〇￥03整合素表达增加。细胞 因子bFGF可能是通过调节整合素粘连受体，特别是αVβ3的活性而提高人血管内皮细胞 的黏附能力。抗整合素ανβ3抗体能抑制由bFGF刺激形成的鼠角膜新生血管模型，而对 VEGF刺激的血管形成没有影响。VEGF启动的血管生成依赖于αVβ5通路，可被抗αVβ5 整合素的单克隆抗体所抑制。在血管内皮细胞向血管形成刺激物方向迁移、增殖过程中，内 皮细胞周围的细胞外基质必须有选择性地降解，控制这一活动的酶就是基质金属蛋白酶家 族（MMPs)。这些酶可以单独或同其他酶一起降解细胞外基质的大部分成分，而这些酶的内 源性抑制剂可以阻止细胞外基质的过度降解。因此，造成新生血管性眼病的机制错综复杂， 同时不同细胞因子、不同的整合素导致的新生血管的变化不同，因此针对与血管新生有关 的靶点及细胞因子设计药物是目前眼病研究的一个重要的发展方向。 抑制新生血管的形成是治疗这类疾病的关键，而内皮细胞的增殖和迁移是新生血 管形成的关键步骤。血管生成抑制剂是近年在治疗新生血管性疾病中引起重视的一类药 物，这方面的研究已经取得了一些进展，渴望在今后成为一类新的有希望的治疗新生血管 性疾病的药物，因此阻断新生血管的形成可能成为治疗由于眼中血管生成导致的患者眼病 的新手段。在这些血管生成抑制剂中，尤其以血管抑素和内皮抑素最引人注目。尽管这些 血管抑制剂呈现出非常诱人的前景，但其缺陷也非常明显：迄今为止的抑制血管生成药物， 如内皮抑素、血管抑素等作用靶点不明确，它们对血管的专一性和选择性还不够好，效果有 限，导致实验中用药量较大。因此，一个好的抗血管生成药物应该对新生血管的标记分子具 有较好的选择性，以达到对新生血管的导向性作用，从整体上提高药物对血管生成的抑制 作用：做到只需使用低剂量的药物，就能达到高效的抑制血管生成的效果。Avastin目前已 经成功用于眼部疾病的治疗，而我国尚缺乏自主研制的此类药物。 与血管生成相关的重要血管内皮细胞标记之一是整合素家族的部分成员。整合 素是一类广泛分布于细胞表面的受体，目前至少有8种的整合素（aJi、α2βi、α3βi、 α6βρα6β4、αρανβ3、ανβ5)参与血管生成，其中ανβ3发挥着重要作用。ανβ3 能识别配体分子中的精-甘-天冬序列（Arg-Gly-Asp，RGD)。ανβ3可以表达于多种细胞 类型，并与多细胞活动过程中的多种配体结合参与肿瘤的血管生成，侵袭转移、炎症、伤口 愈合和凝血等生理和病理过程。因此，含有R⑶序列的多肽具有整合素拮抗剂作用，R⑶序 列可以作为一种载体，靶向运输到新生血管内皮，从而对新生血管性疾病达到更高效率的 治疗。 通过检索，中国专利申请号：200610039298. 2公开的血管生成抑制多肽及其制 备方法和应用，主要是通过对整合素第6-49个氨基酸进行修饰，修饰后的多肽具有比 内皮抑素更好的体内活性和肿瘤靶向性。其介绍了几种整合素抑制剂，其中有两个为 Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-GIy-Gly-Phe-Gln-Pro-Val-Leu-His-Leu-Val-Ala-Leu-Asn-Ser-Pro-Leu-Ser-Gly-Gly-Met-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Cys-Phe-Gln-Gln-Ala-Arg-Ala-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala-Phe和Phe-Gln-Pro-Val-Leu-Hi s-Leu-Val-Ala-Leu-Asn-Ser-Pro-Leu-Ser-Gly-Gly-Met-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-As p-Phe-Gln-CyS-Phe-Gln-Gln-Ala-Arg-Ala-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala_Ph e-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp。这两个序列分别在内皮抑素的第6-49氨基酸的N端/C 端修饰了整合素配体序列Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly，该专利只公开了这两种多肽序 列可用于制备治疗与血管生成相关疾病的药物的用途，并没有具体研究其在制备治疗新生 血管性眼病药物中的应用。
技术实现思路
1.要解决的问题 针对现有血管生成抑制剂作用靶点不明确本文档来自技高网...
【技术保护点】
整合素阻断剂多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：多肽Ⅰ：Arg‑Gly‑Asp‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Phe‑Gln‑Pro‑Val‑Leu‑His‑Leu‑Val‑Ala‑Leu‑Asn‑Ser‑Pro‑Leu‑Ser‑Gly‑Gly‑Met‑Arg‑Gly‑Ile‑Arg‑Gly‑Ala‑Asp‑Phe‑Gln‑Cys‑Phe‑Gln‑Gln‑Ala‑Arg‑Ala‑Val‑Gly‑Leu‑Ala‑Gly‑Thr‑Phe‑Arg‑Ala或多肽Ⅱ：Phe‑Gln‑Pro‑Val‑Leu‑His‑Leu‑Val‑Ala‑Leu‑Asn‑Ser‑Pro‑Leu‑Ser‑Gly‑Gly‑Met‑Arg‑Gly‑Ile‑Arg‑Gly‑Ala‑Asp‑Phe‑Gln‑Cys‑Phe‑Gln‑Gln‑Ala‑Arg‑Ala‑Val‑Gly‑Leu‑Ala‑Gly‑Thr‑Phe‑Arg‑Ala‑Gly‑Gly‑Gly‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp。
【技术特征摘要】
1. 整合素阻断剂多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：多肽I :Arg-Gly-ASp-Gly-Gly- Gly-Gly-Phe-Gln-Pr〇-Val-Leu-His-Leu-Val-Ala-Leu-Asn-Ser-Pr〇-Leu-Ser-Gly-Gly-M et-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Cys-Phe-Gln-Gln-Ala-Arg-Ala-Val-Gly-Le u-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala 或多肤 II :Phe-Gln-Pr〇-Val-Leu-His-Leu-Val-Ala-Leu-As n-Ser-Pr〇-Leu-Ser-Gly-Gly-Met-Arg-Gly-Ile-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Cys-Phe-Gln -Gln-Ala-Arg-Ala-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Thr-Phe-Arg-Ala-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly- Asp〇2. 整合素阻断剂多肽在制备治疗新生血管性眼病药物中的应用。3. 权利要求2所述的整合素阻断剂多肽在制备治疗新生血管性眼病药物中的应用中 采用的整合素阻断剂多肽为权利要求1中的整合素阻断剂多肽。4. 根据权利要求2所述的整合素阻断剂多肽在制备治疗新生血管性眼病药物中的应 用，其特征在于，所述的新生血管性眼病为虹膜新生血管性眼病、脉络膜新生血管性眼病、 视网膜新生血管性眼病或...
【专利技术属性】
技术研发人员：康梦实，
申请(专利权)人：南京安吉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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