用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺制造技术

本发明专利技术提供了式II所示的钠通道阻断剂，其中结构变量在本文中限定。本发明专利技术还包括使用本发明专利技术之钠通道阻断剂的多种组合物、组合和治疗方法。本发明专利技术的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。特别地，本发明专利技术的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树 状聚体样氨基酰胺 继续申请信息 本申请要求于2012年5月29日提交的临时申请序列号61/652,481之申请日的 权益，其通过引用整体并入本文。 专利技术背景
本专利技术涉及钠通道阻断剂。本专利技术还包括使用本专利技术的这些钠通道阻断剂及其可 用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物进行治疗的多种方法以及它们的用 途和制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病（Sjogren's disease)相 关的干眼、促进眼水化、促进角膜水化和治疗其他粘膜病。本专利技术涉及用于治疗干眼的新化 合物，特别地包括（2R，2' R)_N，Ν' -(3, 3' _(2_ (4-(4-(3-(3, 5-二氨基 _6_ 氯批嗪 _2_ 撰 基）胍基）丁基）苯氧基）乙基氮烷二基）双（丙烷-3，1-二基））双（2-氨基-6-胍基 己酰胺）及其可用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物以及它们的用途和 制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病相关的干眼、促进眼水化、促 进角膜水化和治疗其他粘膜病。
技术介绍
在环境和身体之间的交界面的粘膜上皮细胞已经进化出了多种先天防御，即 保护机制。这些先天防御的主要功能是清理这些表面的微生物、颗粒和其他外来物质。这 个过程需要液体层的存在来促使这些微生物、颗粒和其他外来物质从身体离开，以避免微 生物定殖和/或组织损伤。通常，粘膜表面上液体层的量反映了上皮细胞液体分泌和上 皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌通常反映了与水（和阳离子反离子（cation counter-ion))偶联的阴离子（Cr和/或HC(V)分泌，所述上皮液体吸收通常反映与水和 反阴离子（Cl_和/或HC(V)偶联的Na +吸收。粘膜表面的许多疾病是由这些粘膜表面上 保护性液体太少引起的，而粘膜表面上保护性液体太少是由分泌（太少）与吸收（相对太 多）之间的失衡造成的。表征多种粘膜功能障碍的关键盐运输过程存在于粘膜表面的上皮 层中。 慢性干眼病也称为干燥性角膜结膜炎，是最频繁诊断的眼病之一，其仅在美国就 影响了超过500万人。干眼以眼睛上的含水泪液不足为特征，导致眼睛表面上的疼痛刺激 和炎症以及视力下降，并且是由泪腺分泌液体障碍加上结膜表面上持续的Na +依赖性液体 吸收所导致。干眼是多因素疾病，由泪膜不足的常见病因造成，导致眼表面损伤和眼不适症 状。 目前少量可用的治疗方法（其包括免疫抑制剂和非处方的泪液替代品）对于许多 使用者没有足够的有效性或仅提供暂时减轻干眼症状。非处方（OTC)的泪液替代品或人造 泪液主导了干眼市场，估计为?80%的干眼患者所使用。人造泪液通过向眼表面添加液体 提供了对眼灼烧和刺激感觉的即刻症状缓减。但是，由于液滴被从眼表面迅速清除，人造泪 液的益处是短暂的，至多提供姑息性缓减，并且需要整天频繁施用。 虽然患有干眼的个体可能未表现出明显的眼睛炎症，例如发红发炎的眼睛，但是 慢性眼炎症现在被公认为是保持慢性干眼周期的主要因素。用于治疗慢性干眼的一种经批 准的处方药是Restasis? (〇. 05%环孢菌素 A乳剂，Allergan)，Restasis?,上市以提高 推测其泪液的产生被干燥性角膜结膜炎相关的眼炎症所抑制之患者的泪液产量。在患有 干眼之对象的6个月的3期临床试验中，在经治疗个体中，Restasis在统计学上使泪液量 (通过Schirmer湿润评估）提高15%，相比之下载剂为5%。尽管对于Restasis的机制 未完全理解，但是推测对慢性眼睛炎症的抑制可随着时间恢复角膜敏感度并改善反射性流 泪。但是，Restasis具有低响应速率（完全治疗益处有3个月的延迟）和副作用（例如施 用时灼痛）。 因此，开发新水化剂来治疗干眼对治疗环境（therapeutic milieu)具有极大益 处。眼表面的泪膜体积代表了泪液产生与通过排出、蒸发或上皮吸收的液体损失之间的平 衡。与其他上皮组织类似，结膜和角膜的上皮组织能够通过主动的盐和水运输来调节粘膜 表面的水化状态。 一种补充粘膜表面上保护性液体层的途径是通过阻断Na+通道和液体吸收来重 新平衡所述系统。介导Na +和液体吸收之限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道（ENaC)，并且 其为包括眼在内的多种组织中钠（和水）吸收的关键调节物。ENaC在啮齿动物、大型哺乳动 物和人的角膜和角膜上皮之顶端表面上表达，其充当钠（和水）吸收的关键通道（Krueger B, Schlotzer-_Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C. Four subunits ( α β y δ )〇f the epithelial sodium channel (ENaC) are expressed in the human eye in various locations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 ;53 (2) :596-604)。 在一系列体内生物电研究中，Levin 等（Levin MH，Kim JK，Hu J，Verkman AS.Potential difference measurements of ocular surface Na+absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006 ；47 (I) :306-16)石角 认了 ENaC介导的钠运输是眼表面电位差的主要贡献者。另外，在大鼠 （Yu D，Thelin WR， Rogers TD,Stutts MJ,Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regionaldifferences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 ；303(7)： C767-80)和兔（Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M and Tsubota K. The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits.Molecular Vision2010;16 :2279-2285)中，局部添加 ENaC 阻断剂阿米洛利 (amiloride)产生了大约双倍的泪液量，泪液量在施用后保持升高> 60分钟。 综合考虑，这些数据提供了重要的概念验证：抑制ENaC将提高泪液量。预计抑制 眼睛中的ENaC将保持泪腺分泌并维持眼表面上的水化。由于ENaC位于上皮组织的顶端表 面（即粘膜表面-环境交界面）上，所以为了抑制ENaC介导的Na +和液体吸收，必须将阿 米洛利类（其从ENaC的胞外结构域本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐：其中：X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基‑硫基、苯基‑低级烷基‑硫基、低级烷基‑磺酰基或苯基‑低级烷基‑磺酰基；Y是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基‑硫基、卤素、低级烷基、未取代的或经取代的单核芳基或‑N(R2)2；R1是氢或低级烷基；每个R2独立地为‑R7、‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)m‑NR7R10、‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2CH2O)m‑R8、‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑(CH2)n‑C(＝O)NR7R10、‑(CH2)n‑(Z)g‑R7、‑(CH2)m‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2)n‑CO2R7或R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基‑低级烷基、苯基、(苯基)‑低级烷基、(卤代苯基)‑低级烷基、((低级烷基)苯基)‑低级烷基、((低级烷氧基)苯基)‑低级烷基、(萘基)‑低级烷基或(吡啶基)‑低级烷基或者式A或式B所示的基团，前提是R3和R4至少之一是用式A或式B表示的基团；式A：‑(C(RL)2)o‑x‑(C(RL)2)pA1式B：‑(C(RL)2)o‑x‑(C(RL)2)pA2A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6‑C15元芳族碳环；A2是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂环包含选自O、N和S的1至4个杂原子；每个RL独立地为‑R7、‑(CH2)n‑OR8、‑O‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)n‑NR7R10、‑O‑(CH2)m‑NR7R10、‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2CH2O)m‑R8、‑O‑(CH2CH2O)m‑R8、‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑O‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑(CH2)n‑C(＝O)NR7R10、‑O‑(CH2)m‑C(＝O)NR7R10、‑(CH2)n‑(Z)g‑R7、‑O‑(CH2)m‑(Z)g‑R7、‑(CH2)n‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2)n‑CO2R7、‑O‑(CH2)m‑CO2R7、‑OSO3H、‑O‑葡糖苷酸、‑O‑葡萄糖、每个o独立地为0至10的整数；每个p独立地为0至10的整数；前提是每条连续链中o和p的总和为1至10；每个x独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N‑R10)、CHNR7R10、或单键；每个R5独立地为‑Link‑(CH2)m‑CAP、‑Link‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CAP、‑Link‑(CH2CH2O)m‑CH2‑CAP、‑Link‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2‑CAP、‑Link‑(CH2)m‑(Z)g‑CAP、‑Link‑(CH2)n(Z)g‑(CH2)m‑CAP、‑Link‑(CH2)n‑NR13‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CAP、‑Link‑(CH2)n‑(CHOR8)mCH2‑NR13‑(Z)g‑CAP、‑Link‑(CH2)nNR13‑(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13‑(Z)g‑CAP、‑Link‑(CH2)m‑(Z)g‑(CH2)m‑CAP、‑Link‑NH‑C(＝O)‑NH‑(CH2)m‑CAP、‑Link‑(CH2)m‑C(＝O)NR13‑(CH2)m‑CAP、‑Link‑(CH2)n‑(Z)g‑(CH2)m‑(Z)g‑CAP或‑Link‑Zg‑(CH2)m‑Het‑(CH2)m‑CAP；每个R6独立地为R5、‑R7、‑OR11、‑N(R7)2、‑(CH2)m‑OR8、‑O‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)n‑NR7R10、‑O‑(CH2)m‑NR7R10、‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2CH2O)m‑R8、‑O‑(CH2CH2O)m‑R8、‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑O‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑(CH2)n‑C(＝O)NR7R10、‑O‑(CH2)m‑C(＝O)NR7R10、‑(CH2)n‑(Z)g‑R7、‑O‑(CH2)m‑(Z)g‑R7、‑(CH2)n‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m‑NR...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.29 US 61/652,4811.式（I)所示的化合物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多 晶型物和可药用盐：其中： X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯 基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基； Y是氧、轻基、疏基、低级烧氧基、低级烧基-硫基、齒素、低级烧基、未取代的或经取代 的单核芳基或-N (R2)2; R1是氢!或低级烧基； 每个 R2 独立地为-R7、-(CH2)ni-OR8'-(CH 2)111-NR7R1'-(CH2) n(CHORs) (CH0R8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ni-R' -(CH2CH2O)ni-CH2CH2NR 7R1' -(CH2) n-C( = 0) NR7R1' -(CH2)n-(Z)g-R7、- (CH2) ^-NRici-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH20R8、- (CH2) n-C02R7 或R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、（苯基）-低级烷基、（卤 代苯基）-低级烧基、（（低级烧基）苯基）-低级烧基、（（低级烧氧基）苯基）-低级烧基、 (萘基）_低级烷基或（吡啶基）_低级烷基或者式A或式B所示的基团，前提是R3和R4至 少之一是用式A或式B表示的基团； 式 A : - (C (Rl) 2) 0-x- (C (Rl) 2) pA1 式 B :-(C(Rl)2) Q-X-(C(Rl)2)pA2 A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6-C 15元芳族碳环； A2是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂 环包含选自〇、N和S的1至4个杂原子； 每个 Rl 独立地为-R7、_(CH2)n-〇R8、-0-(CH上-OR 8、-(CH2)n-NR7R'-O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O) m-R8、-O-(CH2CH2O)厂妒、-(CH2CH 2O)ni-CH2CH2NR7R 1?、-O-(CH2CH2O)ni-CH2CH 2NR7R1?、-(CH2)n-C( = 0) NR7R10'-O-(CH2) m-C( = 0) NR7R10'-(CH2)n-(Z)g-R 7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7'-(CH 2)n-NR10-CH2(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR' -O-(CH2)ni-NR10-CH2(CHC)R 8) (CHOR8)n-CH2OR8' -(CH2)n_C02R7、-〇-(CH2)m_C0 2R7、_0S03H、-〇-匍糖昔酸、-〇-匍萄糖、每个〇独立地为0至10的整数； 每个P独立地为O至10的整数； 前提是每条连续链中O和P的总和为1至10 ; 每个 X 独立地为 0、NR1。、C ( = 0)、CHOH、C ( = N-Rltl)、CHNR7R'或单键； 每个 R5 独立地为-Link-(CH2)ni-CAP' -Link-(CH2)n(CHORs) (CH0R8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH 2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2) m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CAP, -Link- (CH2) n- (CHOR8) mCH2-NR13- (Z) g-CAP, -Link- (CH2) nNR13- (CH2) m (CHOR8)nCH2NR13-(Z) g-CAP、-Link-(CH2)ni-(Z)g-(CH 2)ni-CAP' -Link-NH-C ( = 0)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2) m-C( = 0) NR13-(CH2)m-CAP' -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2) m-(Z)g-CAP 或-Link-Zg- (CH2) m_Het_ (CH2) m_CAP ; 每个 R6 独立地为 R5、-R7、-OR11、-N(R7UCH 2)ni-OR^-O-(CH2)ni-OUCH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHORs) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHORs) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2CH2O) ,R8、-O-(CH2CH2O) ,R8、-(CH2CH2O) ,CH2CH2NR7R1?、-O-(CH 2CH2O) ^CH2CH2NR7Rici' - (CH2) n-C ( = 0) NR7R1' -0- (CH上-C ( = 0) NR7R1' - (CH2) n- (Z) g-R7、-0- (CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR s) (CHOR8)n-CH20R8、-(CH2)n-CO 2R' -O-(CH2)m-CO2R' -0S03H、-0-葡糖苷酸、-0-葡萄糖、其中当两个R6是-ORn并且在芳族碳环或芳族杂环上彼此位置相邻时，则这两个OR11可形成亚甲二氧基基团； 每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8) m-CH2OR8 ; 每个R8独立地为氢、低级烷基、-C ( = 0)-Rn、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或每个 R9 独立地为-co2r7、-con(r7)2、-so 2ch3、-c( = o)r7、-co2r13、-con(r13) 2、-so2ch2r13或-C( = 0)R13 ; 每个 Rici 独立地为-H、-S02CH3、-C02R7、-C( = 0)NR7R9、-C( = 0)R7 或-CH2-(CHOH) -CH20H ； 每个 Z 独立地为- (CHOH)-、-C( = 0)...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·罗斯·约翰逊，威廉·罗伯特·特林，理查德·C·博谢，
申请(专利权)人：帕里昂科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US