I型干扰素在诱导ATX蛋白表达中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种I型干扰素的新用途。该新用途为I型干扰素在如下任一中的应用：a1)在免疫细胞中诱导ATX蛋白表达；a2)制备具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白表达的功能的产品。实验证明，I型干扰素通过I型干扰素受体(IFNAR)激活JAK-STAT、PI3K-AKT和NF-κB等信号通路诱导免疫细胞中ATX的表达，这些通路的抑制剂及相关基因siRNA能抑制I型干扰素诱导的ATX表达；TLR激活可诱导免疫细胞中ATX的表达，而且这种感染相关的ATX诱导表达是由I型干扰素介导的；与炎症反应和自身免疫相关的细胞因子TNF-α和IFN-γ能协同促进免疫细胞中ATX的表达，这一过程同样依赖于I型干扰素的产生和I型干扰素下游通路。本发明专利技术揭示了I型干扰素诱导免疫细胞中ATX表达的新功能，对I型干扰素的临床应用和ATX-LPA通路相关疾病的干预治疗具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
I型干扰素在诱导ATX蛋白表达中的应用
本专利技术属于生物
，涉及一种I型干扰素的新用途，特别涉及I型干扰素在诱导ATX蛋白表达中的应用。
技术介绍
早在1957年，Isaacs和Lindenmann发现了I型干扰素。正是由于它能够“干扰”病毒的复制，由此命名为干扰素(interferon，IFN)。干扰素是一类广泛表达的信号因子，具有很强的抗病毒和生长抑制作用。这些因子是抵御病毒侵染的第一道防线，在对恶性细胞的免疫监视过程中发挥重要作用。干扰素可以分为两种类型：I型干扰素和II型干扰素。I型干扰素包括13种干扰素-α和干扰素-β；II型干扰素即干扰素-γ。I型干扰素与位于细胞膜上的I型干扰素受体(IFNAR)结合，从而激活相应的信号通路，调控相关基因的表达，发挥生物学功能。这些信号通路包括JAK-STAT、p38MAPK、ERK、PI3K-AKT和NF-κB等。I型干扰素的表达主要受到模式识别受体的控制，这些受体可以识别外源微生物保守的独特的模式分子。可以诱导I型干扰素表达的模式识别受体可以分为两类：Toll-like受体(TLR)和RIG-I-like解旋酶(RLHs)。RLHs广泛表达在各类细胞的细胞质中，可以识别侵染病毒产生的dsRNA。TLRs主要定位于细胞表面或者内体中，可以识别细菌、病毒等微生物的特定组分。当细菌或病毒侵染机体时，被相应的模式识别受体识别，从而诱导I型干扰素的表达。I型干扰素参与许多TLR相关的基因表达调控，并可以直接作用于免疫细胞，在抗感染免疫中发挥重要的作用。Autotaxin(ATX)是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(nucleotidepyrophosphatase,NPP)家族中的一员即NPP2，最早从人黑素瘤细胞A2058的条件培养基中分离获得，是一个分泌型糖蛋白。它具有lysoPLD活性，其主要生理功能是催化溶血磷脂胆碱(LPC)水解生成溶血磷脂酸(LPA)。LPA通过细胞表面的受体发挥生物学功能，可以促进细胞的存活、增殖和迁移。人们发现在生理状况下，ATX是在血管发育、神经系统的发育所必须的。在疾病状态下，ATX是恶性肿瘤中表达发生最显著上调的40个基因之一；ATX/LPA可以促进肿瘤细胞的迁移，被认为是肿瘤治疗的重要靶点之一。ATX-LPA通路与多种炎症相关疾病有关。在微生物重复侵染的状态下，急性炎症转变成慢性炎症，ATX-LPA通路促使更多细胞因子的产生，并聚集到组织微环境中，从而加剧病情，抑制ATX的活性则可以使症状减轻。这种现象在多种慢性炎症相关疾病小鼠模型的研究中得到证实，如类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症等免疫相关疾病。但是免疫反应过程中ATX表达调控的机制目前还不清楚。因此，认识ATX在炎症中的表达调控机制显得极为迫切，具有较高临床应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种I型干扰素的新用途。本专利技术所提供的I型干扰素的新用途具体为I型干扰素在如下任一中的应用：(a1)在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达；(a2)制备具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品。能够促进I型干扰素表达和/或增强I型干扰素作用的物质在如下任一中的应用也属于本专利技术的保护范围：(b1)在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达；(b2)制备具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品。本专利技术的另一个目的是提供一种具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品。本专利技术所提供的具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品，其活性成分为I型干扰素或能够促进I型干扰素表达和/或增强I型干扰素作用的物质。在本专利技术中，所述能够促进I型干扰素表达和/或增强I型干扰素作用的物质具体为如下中任一种：(1)Toll-like受体的配体；(2)肿瘤坏死因子α和干扰素γ混合物。在(1)中，所述Toll-like受体的配体具体可为TLR4配体、TLR3配体或TLR9配体；所述TLR4配体具体可为细菌脂多糖(LPS)(如Sigma-Aldrich公司产品，其产品目录号为L2880)；所述TLR3配体具体可为poly(I:C)(如Sigma-Aldrich公司产品，其产品目录号为P9582)；所述TLR9配体具体可为CpG寡核苷酸(如InvivoGen公司产品，其产品目录号为tlrl-2216)。在(2)中，所述肿瘤坏死因子α(如peprotech公司产品，其产品目录号为300-01A)和干扰素γ(如peprotech公司产品，其产品目录号为300-02)混合物中，所述肿瘤坏死因子α和所述干扰素γ的质量配比为1:1。相应的，在所述肿瘤坏死因子α和干扰素γ混合物的工作液中，所述肿瘤坏死因子α和所述干扰素γ的质量浓度配比为1:1，两者的工作浓度均为50ng/ml。I型干扰素信号通路抑制剂或抑制I型干扰素产生的物质在如下任一中的应用也属于本专利技术的保护范围：(c1)在免疫细胞中抑制ATX蛋白(或ATX基因)表达；(c2)制备具有在免疫细胞中抑制ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品。本专利技术的又一个目的是提供一种具有在免疫细胞中抑制ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品。本专利技术所提供的具有在免疫细胞中抑制ATX蛋白(或ATX基因)表达的功能的产品，其活性成分为I型干扰素信号通路抑制剂或能够抑制I型干扰素产生的物质。在本专利技术中，所述I型干扰素信号通路抑制剂具体为如下(a)-(c)中的任一种：所述抑制I型干扰素产生的物质具体为如下(d)：(a)JAK-STAT信号通路抑制剂、PI3K-AKT信号通路抑制剂或NF-κB信号通路抑制剂；(b)siSTAT1、siSTAT3、siAKT、siJAK1、siTYK2或siIFNAR1；所述siSTAT1为序列表中序列1所示的双链RNA分子；所述siSTAT3为序列表中序列2所示的双链RNA分子(核酸分子)；所述siAKT为序列表中序列3所示的双链RNA分子(核酸分子)；所述siJAK1为序列表中序列4所示的双链RNA分子(核酸分子)；所述siTYK2为序列表中序列5所示的双链RNA分子(核酸分子)；所述siIFNAR1为序列表中序列6所示的双链RNA分子(核酸分子)；(c)IFN-α中和性抗体(如Peprotech公司产品，其产品目录号为500-P32AG)或IFN-β的中和性抗体(如Peprotech公司产品，其产品目录号为500-P32B)；(d)siIRF3或siIRF7；所述siIRF3为序列表中序列7所示的双链RNA分子(核酸分子)；所述siIRF7为序列表中序列8所示的双链RNA分子(核酸分子)。在本专利技术的一个实施例中，上述(a)中，所述JAK-STAT信号通路抑制剂具体为Pyridone6(如Calbiochem公司产品，其产品目录号为420099)；所述PI3K-AKT信号通路抑制剂具体为LY294002(如Sigma-Aldrich公司产品，其产品目录号为L9908)；所述NF-κB信号通路抑制剂具体为BAY-11-7082(如Sigma-Aldrich公司产品，其产品目录号为B5556)。在本专利技术中，所述I型干扰素具体可为IFN-α(如Pepr本文档来自技高网...

【技术保护点】
I型干扰素在如下任一中的应用：(a1)在免疫细胞中诱导ATX蛋白表达；(a2)制备具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白表达的功能的产品。

【技术特征摘要】
1.I型干扰素在制备具有在免疫细胞中诱导ATX蛋白表达的功能的产品的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述I型...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊杰，宋建稳，李颂，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11