本发明专利技术提供了一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法，该剂型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步骤：(a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及(c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触的5分钟内，溶解在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。使用该方法可以用于检测在包衣的固体口服剂型表面的痕量的核芯物质，用以判断薄膜包衣的缺陷，或预测薄膜包衣片让人不悦的味道。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了，该剂型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步骤：(a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及(c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触的5分钟内，溶解在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。使用该方法可以用于检测在包衣的固体口服剂型表面的痕量的核芯物质，用以判断薄膜包衣的缺陷，或预测薄膜包衣片让人不悦的味道。【专利说明】-种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方 法 本申请为申请日为2010年1月28日、申请号为201080009681. 8、名称为 "6-(5-氯-2-吡啶基）-5--7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯 并吡嗪的包衣片剂及测量包衣有效性的方法"的中国专利技术专利申请的分案申请。 相关申请的交叉引用 本申请与美国专利申请12/338,899, 12/338,903和12/338,908相关，其全部 于2008年12月18日提交，在此通过引用以其整体并入。本申请要求美国临时申请 61/148,621的优先权，其于2009年1月30日提交，在此通过引用以其整体并入。
本专利技术涉及包衣的口服固体剂型以及检测所述固体剂上的包衣的有效性的方法。
技术介绍
艾斯佐匹克隆（eszopiclone)，也称为（S)-佐匹克隆（(S)-zopiclone)或者 - (6- (5-氯-2-吡啶基）-5- -7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并批嗪）（（S)-(6-(5-chlor〇-2-pyridyl)-5--7-〇xo_6, 7-dihydr〇-5H-pyr;rolopyrazine))，以游离喊的形式合成并 作为鲁尼斯塔(LUNESTA?)进行销售。它被用来治疗不同类型的睡眠问题,诸如难以入 睡，在夜间难以保持睡眠，以及早晨起床太早。大多数失眠的人有不止一种这样的问题。参 见，例如 WO 93/10787 出run, J. P.，Pharm. Biochem. Behav. 29:831-832(1988)。至少在以 下美国专利中公开了化合物艾斯佐匹克隆以及不同的治疗方法：7, 125, 874 ;6, 864, 257 ; 6, 444, 673 ;6, 319, 926 ;以及 5, 786, 357。 外消旋的佐匹克隆，rac-(6-(5-氯-2-吡啶基）-5--7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并吡嗪），同样是以游离碱的形式合成的，已经 在欧洲销售了很多年用以治疗不同类型的睡眠问题。 游离碱形式的活性成分艾斯佐匹克隆具有非常强烈的苦味。人类味觉的研究表 明，即使是浓度非常低的溶液，例如，〇.〇lmg/ml，人类的舌头也可以察觉到苦味。因此，当患 者吞下LUNESTA?片与水时，由于极端的苦味，片剂表面上痕量的活性成分，或任何包衣 缺陷导致活性成分直接暴露在片剂的表面，或者片剂在人口腔中瞬时溶解，都会被察觉到。 已经提出了许多形式的分析方法和仪器来测量或鉴别片剂表面的活性成 分。例如，拉曼成像光谱用于检测六种阿普唑仑（alprazolam)片剂的平表面上阿普 唑仑的活性成分（Sasic, Slobodan. Analytical R&D, Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK. Pharmaceutical Research (2007) ,24 (I) ,58-65)。此外，已 经提出了许多分析方法来评价片剂的薄膜包衣性能。例如，结合光谱-图像数据集的主 成分分析的新的X-射线光电子光谱（XPS)技术用来研究在包衣过程中，所用雾化空气的 压力对薄膜-片剂界面厚度的影响（Barbash, Dmytro ;Fulghum, Julia E. ;Yang，Jing; Felton,Linda. Physical Electronics USA,Inc. ,Chanhassenj MN, USA, Drug Development and Industrial Pharmacy (2009)，35 (4)，480-486.)。但这些技术都不能在很短的时间范 围内精确的检测极少量的物质。 人类味觉小组的研究，例如"舔和滚"的测试方法（一种涉及直接从服用了 LUNESTA?片剂的患者中收集人类唾液的方法）不仅费时，而且需要庞大而昂贵的临床 研究。此外，传统的溶解法不能在溶解的初始阶段获取片剂的溶出曲线，这是因为采样需要 五分钟或更长的时间间隔。另一方面，传统的如UV纤维光学和/或LC-UV方法，快速但灵 敏性不足以在ng/mL水平上精确地定量痕量的活性药物成分。因此，亟需开发一种可以克 服现有技术中已知方法或技术的弊端的新方法。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物以固体剂用于口服，并含 有包有水溶性聚合物包衣的治疗有效量的6-(5-氯-2-吡啶基）-5--7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并吡嗪或⑶-6- (5-氯-2-吡啶 基）-5--7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并吡嗪，或 它们的盐，所述聚合物包衣为所述组合物重量的约2%到约10%。 另一方面，本专利技术提供了一种组合物，该组合物能够掩盖（6-(5-氯-2-吡啶 基）-5--7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并批嗪）或 (S) - (6- (5-氯-2-批啶基）-5- -7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并吡嗪），或它们的盐的味道。 另一方面，本专利技术提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括：以片剂的形 式提供0. 5到5mg的（6-(5-氯-2-吡啶基）-5--7-氧 代-6,7-二氢-5H-吡咯并批嗪）或（S)-(6-(5-氯-2-批啶基）-5--7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并吡嗪），或它们的盐；以及使用含 有纤维素衍生物的水分散液对该片剂进行喷雾包衣，以提供为该组合物重量的约2%到约 10 %的包衣。 另一方面，本专利技术提供了一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的 方法，该剂型包括核芯以及包衣。该方法包括如下步骤：（a)提供体外溶出介质；(b)将该包 衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及（c)使用液相色谱和串联质谱（LC-MS/MS)，检 测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触60秒之内，溶解在该溶出介质中的该核 芯物质的量。使用该方法可以用于检测在包衣的固体口服剂型表面的痕量的核芯物质，用 以判断薄膜包衣的缺陷，或预测薄膜包衣片让人不悦的味道。 本专利技术的目的还在于提供一种治疗、预防或改良患者的睡眠紊乱的方法，该方法 包括将上文所述的组合物给予有需要的患者。本专利技术进一步包括一种治疗、预防或减轻患 者的焦虑的方法，该方法包括将上文所述的组合物给予有需要的患者。 另一方面，本专利技术提供了上文所述的组合物在制备治疗、预防或减轻睡眠紊乱的 药物中的应用。 另一方面，本专利技术提供了上文所述的组合物在制备治疗、预防或减轻焦虑的药物 中的应用。 【专利附图】【附图说明】 图1、图1显示了在不同溶出介质中3mg Lunesta? (艾斯佐匹克隆游离碱）片剂 的常规溶出曲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法，该剂型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步骤：(a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及(c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触的5分钟内，溶解在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R·赫斯亚，T·米斯拉，K·萨兰蒂斯，P·博纳西亚，C·G·黄，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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