用于治疗肌肉丧失的β2激动剂和妊娠素的药物组合制造技术

技术编号:10981565 阅读:87 留言:0更新日期:2015-01-30 18:35
本发明专利技术是一种含有β2激动剂和一种妊娠素的产品,作为一种单独、同时或序贯用于治疗或预防肌肉丧失的结合制剂。本发明专利技术还是一种用于治疗或预防肌肉丧失的选自R,R-福莫特罗、茚达特罗或羟苄羟麻黄碱的β2激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术是一种含有β2激动剂和一种妊娠素的产品,作为一种单独、同时或序贯用于治疗或预防肌肉丧失的结合制剂。本专利技术还是一种用于治疗或预防肌肉丧失的选自R,R-福莫特罗、茚达特罗或羟苄羟麻黄碱的β2激动剂。【专利说明】用于治疗肌肉丧失的β 2激动剂和妊娠素的药物组合本申请是2008年4月24日提交的申请号为PCT/GB2008/001452、专利技术名称为“用于治疗肌肉丧失的β 2激动剂和妊娠素的药物组合”的国际申请的分案申请,所述国际申请于2009年10月22日进入中国国家阶段,其申请号为200880012990.3。
本专利技术涉及对其中发生肌肉质量丧失的疾病和病症的治疗。
技术介绍
癌症患者通常患有称为厌食/恶病质综合征的消耗性综合征。在疾病发展的过程中这种综合征的发病率会提高,并在晚期癌症患者中的发病率超过80%。这种病症尚未被完全理解,其被认为具有多重原因。虽然没有严格的诊断标准,但所述病症通常被认为包括体重减轻、恶病质、疲劳/虚弱、长期恶心、体质下降以及由于体形变化造成的心理紧张。这难以通过营养介入进行治疗。所述综合症导致发病率增加,并且预计导致10% -20%的癌症死亡。癌症恶病质不仅包括热量摄取不足。 癌症患者中发生的体重减轻不同于饥饿导致的体重减轻,后者的体重减轻以脂肪的减轻为主(占75%),其余为肌肉的减轻。这与癌症患者不同,癌症患者的体重减轻是由于相等的脂肪和肌肉的丧失。一般认为,肿瘤副产物和癌症恶病质/厌食中发生的宿主细胞因子的释放一起导致了代谢异常。据认为,TNF、IL1、IL6和调节因子、具体地不排它地参与癌症。此外,肿瘤可产生造成恶病质的物质。在恶病质中会发生明显的肌肉质量减轻而且会发生代谢改变。这些包括由于高度厌氧的糖分解代谢而导致的乳酸产生过多和2型肌肉纤维的优先萎缩。 目前癌症恶病质的治疗包括妊娠素(醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、以及皮质类固醇(包括地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)和强的松龙(prednisolone))的应用。优选治疗包括C0X-2抑制剂,例如塞来考昔(celecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、酮咯酸(ketorolac)、消炎痛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(etodolac)和双氯芬酸(diclofenac);大麻素,例如屈大麻酹(dronabinol);抗抑郁药,例如米氮平(mirtazapine)和奥氮平(olanzapine);细胞因子调节剂,例如沙利度胺(thalidomide)和己酮可可碱(pentoxifylline);代谢抑制剂,例如硫酸肼;蛋白同化剂(anabolic agent),例如氧甲氢龙(oxandrolone)、癸酸诺龙(nandrolone decanoate)和氟甲睾酮(fluoxymesteixme);血管紧张素转换酶抑制剂;血管紧张素II拮抗剂;和肾素抑制剂的应用。 在妊娠素类(孕酮)中研究最多的是醋酸甲地孕酮。研究已经显示有15%被治疗的癌症患者发生了大于5%的体重增加,并有证据表明增加的主要组分是脂肪。其作用机理尚不清楚,可能涉及到合成代谢糖皮质激素活性、对细胞因子释放的作用以及对IL1、IL6和TNF的抑制。其对食欲有刺激作用。在几个临床试验中,醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮(MPA)已经被发现可提高食欲、热量摄取和营养状态。已经证明,从160mg(口服40mg,每天4次)到1600mg剂量的甲地孕酮对食欲、热量摄取、体重增加(主要为脂肪)和良好的感觉均有益,其中优选剂量为800mg/天。一般建议患者从最低剂量(160mg/day)开始,然后根据临床反应将剂量逐步增大。 副作用与药物剂量有关。如果突然停药的话,这些副作用包括(也适用于醋酸甲羟孕酮),血栓栓塞、四肢水肿增加、高血压、血糖过多、库欣氏综合征、肾上腺功能抑制和肾上腺机能不足。推荐预期生存时间大于4周的患者使用促孕素。 皮质类固醇具有明显的协同效应并增加食欲、食物摄取、良好感觉和体力状态。然而这些作用只限于几周之内。由于长期治疗的明显副作用及它们对恶病质的作用持续时间较短,它们更适用于预期生存时间较短的患者,并且其中体重增加不是期望的结果。 除癌症恶病质之外,肌肉重量和力量的严重丧失(经常伴随脂肪重量的减轻)涉及若干其他病症和疾病,包括营养不良、脓毒症、AIDS、烧伤、慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)。 最近已经发现(Busquetset al 2004, Cancer Res 64:6725-6731),将 β 2 激动剂外消旋福莫特罗给予患有高度恶病质肿瘤的大鼠和小鼠,可导致肌肉萎缩过程的反转。所述药物抗萎缩作用是基于促进蛋白合成的速度和抑制肌肉蛋白水解的速度。RNA印迹显示,福莫特罗治疗导致腓肠肌中泛素和蛋白酶体亚基的mRNA含量的下降;这与所观察到的蛋白酶体活性的下降一起表明,所述药物的主要的抗蛋白水解作用可能是基于对ATP-泛素依赖的蛋白水解系统的抑制。值得注意的是,福莫特罗也能降低所述增加的患肿瘤动物中肌肉细胞凋亡速度(作为DNA梯状电泳及半胱天冬酶3的活性测量)。这些作者根据他们的研究总结出,福莫特罗通过拮抗所述增强的蛋白降解(癌症恶病质的标志)而对心脏和骨骼肌施加选择性强力保护作用;此外,福莫特罗还具有对抗骨骼肌细胞凋亡的保护作用。他们还总结出,“与用其他对人类具有多种副作用和较大毒性的β2激动剂相反,福莫特罗显示可作为一种对病理状态(如癌症恶病质或其他萎缩病)的潜在治疗手段,所述病理状态的重要特征是肌肉蛋白分解代谢过度。” 目前使用轻节轻麻黄碱来使怀孕妇女的子宫松弛。如US5449694所报道的,(-)-羟苄羟麻黄碱是药效更强的对映异构体。 却达特罗,也称为QAB-149或5- -8-羟基-1H-喹啉-2-酮,是一种肾上腺素β2激动剂。其是一种开发出来用于治疗哮喘和COPD的长效作用的潜在支气管扩张药,给药形式为每日一次。对这些呼吸病症的给药是通过使用一种多剂量干粉吸入剂进行。
技术实现思路
本专利技术的第一方面是一种含有β 2激动剂和一种妊娠素的产品,作为一种单独、同时或序贯用于以治疗或预防肌肉丧失的结合制剂。 本专利技术的第二方面是一种用于治疗或预防肌肉丧失的含有β 2激动剂的产品,所述β 2激动剂选自R,R-福莫特罗、茚达特罗或羟苄羟麻黄碱。 【具体实施方式】 本文所用的术语β 2激动剂是指β 2肾上腺素受体激动剂。 适用于本专利技术的β 2激动剂的实例是沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗、吡布特罗、福莫特罗、茚达特罗或羟苄羟麻黄碱。在一个优选的实施方案中,所述β 2激动剂是福莫特罗、羟苄羟麻黄碱或茚达特罗。如果所述β 2激动剂是一种手性分子,则其可作为外消旋体、作为未外消旋的混合物或作为基本单一的对映异构体使用。在一个实施方案中,所述β 2激动剂是外消旋福莫特罗。在另一个实施方案中,所述β2激动剂是R,R-福莫特罗。在另一个实施方案中,所述β 2激动剂是基本单一的对映异构体(-)_羟苄羟麻黄碱。在另一个实施方案中,所述β 2激动剂是外消旋羟苄羟本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种含有β2激动剂和一种妊娠素的产品,作为一种单独、同时或序贯用于治疗或预防肌肉丧失的结合制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:J·C·吉尔伯特R·W·格力斯特伍德
申请(专利权)人:阿卡西亚制药有限公司
类型:发明
国别省市:英国;GB

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