提供治疗重度和不受控哮喘用的方法、器具和组合物，由此将高量的吸入皮质类固醇送往下肺的小气道。本发明专利技术实现同时给药的口服皮质类固醇的剂量的显著降低。本发明专利技术的一个特定优点是显著减少皮质类固醇相关的不良作用。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年2月3日、申请号为201080006616X、专利技术名称为“”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及。 专利技术背景本专利技术涉及治疗重度和不可控哮喘用的方法、器具和组合物。其提供将高剂量的合适的可吸入皮质类固醇输送至下肺的小和中心气道而不需要同时给药口服皮质类固醇或明显降低对口服皮质类固醇的这种同时给药的需要的手段。该方法显著提高雾化的可吸入皮质类固醇输送到中心和下周肺的支气管、细支气管和肺泡中并减少皮质类固醇沉积到上肺的支气管和气管以及口咽区域中并由此显著减少或完全消除与高剂量可吸入皮质类固醇的给药相关的不合意的继发(例如口咽)症状。该方法利用允许由于重度和不可控哮喘而具有受损的呼吸型式的哮喘患者的治疗参数个体化的器具。 哮喘在全世界是慢性发病率和死亡率的主要成因并且是最盛行的慢性病之一，估计3亿人患有此病症。 哮喘患者可能具有容易用经口、全身或吸入疗法控制的轻度形式的哮喘或难以控制和治疗的重度形式的哮喘。重度形式的哮喘与增强的支气管高反应性和与慢性重度和不受控或差受控的哮喘症状相关。 已做出许多控制哮喘的尝试，特别着重于控制和治疗重度和不可控哮喘发作的患者。但是，由于各个体对环境触发因素的反应程度独一无二，哮喘不同地影响各患者。这自然影响各种药疗和治疗的给药类型、剂量和途径。 Global Initiative for Asthma (GINA)哮喘指南已确定哮喘严重程度的测定。重度和不可控哮喘被GINA指南分类为阶段IV和阶段V，通常要求与吸入皮质类固醇联合给药口服皮质类固醇。对阶段IV而言，优选治疗是将中至高剂量的吸入皮质类固醇与长效吸入β-激动剂联合。对阶段V而言，通过口服糖皮质类固醇进一步补充上述药疗法。这两种治疗都已知造成严重副作用或与严重副作用相关联，且长期使用高剂量的吸入皮质类固醇可能加重这些副作用。 如上所述，为成功治疗重度和不可控哮喘，已做出许多尝试。这些尝试包括开发新的更有力的药物，例如更有力的皮质类固醇氟替卡松以及实施肺给药的新喷雾技术。 Eur.J.Clin.Pharmacol, 57:637-41 (2001)描述了在健康志愿者吸入输送丙酸氟替卡松中比较大体积储雾罐(spacer)和氟替卡松喷雾器(FP-neb)的研究。大体积(750毫升)储雾罐据显示产生比喷雾器高大约七倍的相对肺剂量。这一参考文献表明，气雾剂输送效力取决于用于这种输送的器具。 Respir.Med., 93 (10): 689-99 (1999)描述高剂量(4000 Pg/天/bid)吸入丙酸氟替卡松的口服类固醇节约作用。口服给药的强的松的减少在每天接受4000微克丙酸氟替卡松的组中明显高于每天1000微克的组。但是，值得注意的是，使用这种技术，所有患者中高百分比(37%)的患者中断4000微克治疗，可能由于严重副作用的高出现率。 J.Allergy Clin.Tmmunol., 103:267-75 (1999)描述在接受每天两次给药的 500或1000微克丙酸氟替卡松的重度慢性哮喘患者中的口服皮质类固醇节约作用和改善的肺功能。尽管这种治疗消除对口服强的松的需要，但在这种治疗过程中观察到与吸入皮质类固醇相关的局部不良作用。 Br.J.Clin.Pract., 48:15-8 (1994)评估丙酸氟替卡松在哮喘儿童中的长期安全性。51%患者甚至在经干粉吸入器每天两次给药50或100微克的如此低剂量下也报告不良作用。 Cochrane Database Syst.Rev., 2:CD002310 (2004)评论丙酸氟替卡松用于治疗慢性哮喘的效力并将其作用与倍氯米松和布地缩松的相比。该研究表明，以倍氯米松或布地缩松的日剂量的一半给药的丙酸氟替卡松导致第一秒用力呼气量(FEVl)改善。不幸地，由于氟替卡松更多沉积在上肺，其也具有更高的咽炎和其它不良副作用的风险。 Cochrane Database Syst.Rev., 3:CD003534 (2005)描述以不同剂量使用吸入氟替卡松。尽管每天接受2000微克丙酸氟替卡松的患者比每天1500或1000微克的那些更可能降低对口服强的松龙的需要，但声撕和口腔念珠菌病在这些较高剂量下明显更高。 Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000)研究了雾化丙酸氟替卡松与口服强的松龙相比的效力和安全性。在急性加重性哮喘儿童的治疗中，雾化氟替卡松与口服强的松龙至少一样有效。 Cochrane Database Syst.Rev., 4:CD004109.pub2 (2008)评测与较低至中等剂量相比最初高剂量的吸入皮质类固醇的效力。作者推断，治疗应以中等而非高剂量的吸入皮质类固醇开始。 Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92:512-522 (2004)评论用于降低重度哮喘患者的每日口服皮质类固醇需求时吸入皮质类固醇的效力和安全性。作者推断，可吸入皮质类固醇可降低持久性和加重性哮喘患者的口服皮质类固醇需求。但是，仍存在不良副作用提高的问题。 Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999)研究在重度慢性哮喘患者中两种剂量的雾化丙酸氟替卡松的类固醇节约作用。日剂量I至4毫克的雾化氟替卡松是降低慢性口服依赖型哮喘患者的口服类固醇需求的安全有效手段。 上述公开文献指出，通过给药适当高剂量的可吸入皮质类固醇，可降低重度和不可控哮喘患者对口服类固醇的需求。但是，当给药这种高剂量的可吸入皮质类固醇时，发生严重的不良副作用，从而阻碍这些患者的切实有效治疗。 因此，有利的是提供有效治疗重度和不可控形式的哮喘的方法和/或器具和/或组合物，其中在哮喘性炎症点，即在下肺的肺泡和细支气管中沉积高剂量的可吸入皮质类固醇以及在气管中和在口咽区域中低沉积皮质类固醇，其中可以消除口服类固醇，或至少可以显著降低这些药物的口服剂量。 因此，本专利技术的一个目的是通过提供足以治疗所述重度不受控哮喘的高剂量皮质类固醇的输送手段来提供有效治疗重度和不受控形式的哮喘用的方法、器具和/或组合物，且其中可以完全消除或降低皮质类固醇的口服给药且其中所述治疗能将更高剂量的皮质类固醇选择性输送到哮喘患者的下周肺的肺泡和支气管中而不将所述药物沉积到口腔或咽腔中或造成其它不合意的不良副作用。 本专利技术的另一目的是提供能在将其在呼吸系统其它区域中的沉积减至最小的同时将可吸入糖皮质激素组合物有效输送至下肺的器具。 本专利技术的另一目的是提供在将其在呼吸系统其它区域中的沉积减至最小的同时将糖皮质激素有效输送至下肺的器具和可吸入糖皮质激素组合物的组合。 基于本说明书和专利权利要求书可明显看出本专利技术的其它目的。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供用于治疗重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮质激素组合物和以雾化气雾剂形式给药该组合物用的吸入器具。该器具适于在患者吸入期以不大于大约20升/分钟的速率排放雾化气雾剂。此外，其适于每个吸入期排放至少0.4升和优选大约0.4至大约2升的气相总体积，所述气相包括雾化气雾剂和任选无气雾剂的空气。其还适于在排放雾本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮质激素组合物，其中所述组合物以由吸入器具产生的雾化气雾剂形式给药，所述器具适于（a）在患者吸入期以不大于大约20升/分钟的速率排放雾化气雾剂；（b）每个吸入期排放至少大约0.4升的气相总体积，所述气相包括雾化气雾剂和任选无气雾剂的空气；和（c）在排放雾化气雾剂之前每个吸入期排放不大于大约150毫升无气雾剂的空气，其中所述治疗进一步包括以不高于大约40毫克强的松龙或等效剂量的另一糖皮质激素的日剂量口服给药糖皮质激素。
【技术特征摘要】
2009.02.04 US 12/3657541.用于治疗重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮质激素组合物，其中所述组合物以由吸入器具产生的雾化气雾剂形式给药，所述器具适于 Ca)在患者吸入期以不大于大约20升/分钟的速率排放雾化气雾剂； (b)每个吸入期排放至少大约0.4升的气相总体积，所述气相包括雾化气雾剂和任选无气雾剂的空气；和 (c)在排放雾化气雾剂之前每个吸入期排放不大于大约150毫升无气雾剂的空气， 其中所述治疗进一步包括以不高于大约40毫克强的松龙或等效剂量的另一糖皮质激素的日剂量口服给药糖皮质激素。2.权利要求1的可吸入糖皮质激素组合物，其包含选自丙酸氟替卡松、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、环索奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松和曲安奈德的糖皮质激素。3.任一前述权利要求的组合物，其中该口服的糖皮质激素选自氢化可的松、地塞米松、强的松、强的松龙和甲基强的松龙。4.任一前述权利要求的组合物，其中该口服的糖皮质激素的日剂量在治疗过程中与初始日剂量相比降低至少30%。5.权利要求4的组合物，其中该口服的糖皮质激素的日剂量在该治疗过程中降至O。6.权利要求1或2的组合物，其中所述治疗不包括糖皮质激素的口服给药。7.任一前述权利要求的组合物，其中该吸入器具适于每个吸入期排放大约0.4至大约2升，优选大约0.4至大约1.4升的气相总体积，基于患者吸气容量或患者的实际和预测的一秒用力呼气量选择该总体积。8.任一前述权利要求的组合物，其中该吸入器具适于产生具有大约2至大约6微米，优选大约3至大约5微米的质量中值空气动力直径(MMAD)的雾化气雾剂。9.任一前述权利要求的组合物，其中该吸入器具适于在患者吸入期在最多大约40毫巴的过压下排放该雾化气雾剂。10.权利要求9的组合物，其中该过压在吸入期中基本保持在至少大约I毫巴。11.任一前述权利要求的组合物，其中该吸入器具适于仅在由该患者呼吸启动后排放气相。...
【专利技术属性】
技术研发人员：B米林格，G索伊希，T霍夫曼，P克罗内贝格，
申请(专利权)人：艾克蒂维罗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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