一种或多种药剂的持续释放递送制造技术

本文所述的泪管植入物递送系统和方法提供了用于治疗疾病的治疗剂的控释，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了与渗透促进剂(诸如苯扎氯铵)和/或人工泪液联合使用拉坦前列素或其它抗青光眼剂来治疗疾病，包括青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了含有药心的植入物，所述药心可安置在邻近患者眼的泪点中，用于治疗青光眼的诸如拉坦前列素等治疗剂的控释，所述药心含有聚合物(诸如交联的有机硅)、治疗剂和赋形剂，其中所述赋形剂可以增加药剂从药心释放的速率，或可以在不丧失希望的药剂在药心中的同质性的情况下增加药心中的药物负载，或可以提高药剂在眼中或在泪液中的保留，或可以增加药剂向眼中的角膜渗透。

【技术实现步骤摘要】
一种或多种药剂的持续释放递送本申请是申请日为2010年1月22日、申请号为201080009993.9、专利技术名称为“一种或多种药剂的持续释放递送”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2009年1月23日提交的美国专利申请系列号61/146,860、2009年2月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提交的61/277,000的优先权利益，所述申请全部特别地通过引用整体并入本文。
本专利文件概括地涉及眼用装置，具体地涉及眼植入物。更具体地，但是不作为限制，本专利文件涉及泪管植入物(lacrimalimplant)递送系统(例如，包含药心的泪小管栓(punctalplug))、制备这样的植入物递送系统的方法、和至少部分地使用这样的植入物递送系统来治疗疾病或障碍(包括眼疾病或障碍)的方法。
技术介绍
在药物递送领域(例如，眼药递送)，患者和医师面临多种挑战。具体地，治疗的重复性质(多次注射、每天滴入多次滴眼剂的方案)、有关的成本和患者顺应性缺乏可能显著影响可利用的治疗的效力，导致视力降低，且经常导致失明。在用药(例如，滴入滴眼剂)时，患者顺应性可能是不稳定的，且在某些情况下，患者可能不遵循指定的治疗方案。顺应性缺乏可以包括：没有滴入滴剂、无效的技术(滴入量小于需要量)、过量使用滴剂(导致系统性副作用)和使用非处方指定的滴剂或没有遵循需要多类滴剂的治疗方案。许多药物可能要求患者滴入它们多达每天4次。例如，青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国，它是失明的主要原因之一，影响1-2％的60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发展有关的危险因素(例如，年龄、种族、近视、家族史和损伤)，升高的眼内压(也称作眼高血压)是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的一个危险因素。公共卫生数字(figure)估计，250万美国人表现出眼高血压。为了治疗青光眼和眼高血压，可以将药物施加到眼上。传统的药物递送方法是通过将局部滴剂施加到眼的表面。局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。例如，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊(即，眼球与有关的眼睑之间的袋)，导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药的浓度。此外，在某些情况下，在大约两个小时内，局部施加的药具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持治疗益处。对于化合物眼治疗的难度，受试者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。以前已经报道了25％和更大的滴剂使用者的不顺应率。所述差的顺应性可以是由于例如健忘或由滴眼剂所导致的和由受试者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年受试者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。眼的药物递送的一个有前途的方案是放入植入物，所述植入物将药物释放进眼内或眼附近的组织中。
技术实现思路
专利技术人已经识别了不同的有前途的技术来向眼递送一种或多种药物(也称作“治疗剂”或“药剂”)，包括，例如，一种或多种抗青光眼剂(anti-glaucomaagents)。这些技术包括下述方法：使用泪管植入物递送系统，在延长的时段内，从泪点持续释放递送药物(包括例如一种或多种抗青光眼剂)到眼表面上，并从而递送到眼组织。在不同的实施方案中，所述药物是抗青光眼治疗剂，诸如前列腺素(例如，拉坦前列素)。所述药物(例如拉坦前列素或其它前列腺素)可以在一个或多个治疗水平释放。所述药物包括药用物质、化合物或其混合物，它们适合且在医学上指示用于治疗患者的病症(malcondition)。用于本专利技术的药剂的类型或类别的具体实例包括：青光眼药物、毒蕈碱剂、β阻滞剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺素或类前列腺素似物；抗炎药；抗感染剂；干眼药物；或它们的任意组合。更具体地，青光眼药物的一个实例是前列腺素或类前列腺素似物。毒蕈碱剂的一个实例是毛果芸香碱。β阻滞剂的一个实例是倍他洛尔。α激动剂的一个实例是溴莫尼定。碳酸酐酶抑制剂的实例是多佐胺或布林佐胺。抗炎药的实例包括甾类、软甾类(softsteroid)、或非甾类抗炎药(NSAID)诸如布洛芬。镇痛药的一个实例包括水杨酸和对乙酰氨基酚。抗生素(抗细菌剂)可以是β-内酰胺抗生素、大环抗生素诸如红霉素、氟喹诺酮等。抗病毒化合物可以是逆转录酶抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂。抗真菌剂可以是三唑抗真菌化合物。干眼药物可以是环孢菌素、奥洛他定、缓和剂(delmulcent)或玻璃酸钠。在一个方面，本专利技术提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(诸如拉坦前列素或其它前列腺素)的方法，该方法包括，将包含抗青光眼剂的局部制剂(topicalformulation)放入眼的泪点。在一个实施方案中，所述局部制剂是药心的形式，其任选地安置在泪管植入物本体中，后者构造成至少部分地插入眼的泪点或泪管(canaliculus)。所述药心可以包含基质和在基质内的拉坦前列素或其它抗青光眼剂包含物(inclusion)。一部分药心暴露于泪液，以便释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂到泪液中。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以溶解或分散在基质中，且经由暴露的药心部分在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放拉坦前列素。在另一个方面,本专利技术提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)的方法，该方法包括，将基本上由抗青光眼剂和聚合物组成的局部制剂放入眼的泪点中。在一个实施方案中，所述局部制剂浸渗(impregnate)在预制成的泪管植入物内，或制成由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和聚合物的混合物组成的泪管植入物的形式。所述拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以经由暴露的药心部分或浸渗的本体(impregnatedbody)在一个或多个治疗水平释放约90天。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包裹在基质中，且所述基质可以包含不可生物吸收的聚合物。在不同的实施方案中，本专利技术提供了包含抗青光眼剂和聚合物基质(polymericcore)的药心，该药心用于安置进或构造成药物插入物(druginsert)或植入物本体，所述药物插入物或植入物本体适合安置在受试者眼内或附近，其中所述抗青光眼剂以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量均匀地均质地分散在基质中，或所述抗青光眼剂至少部分地以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量在基质内形成固体或液体包含物；其中在药物插入物或植入物本体的一个体积部分(volumetricportion)中的抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约30％。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物插入物，所述药物插入物包含：药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心，其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度在基质中存在。

【技术特征摘要】
2009.01.23 US 61/146,860;2009.02.16 US 61/152,909;1.药物插入物，所述药物插入物包含：药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物降解的聚合物基质分散的拉坦前列素或其它抗青光眼药物，和在基质中分散的磷脂赋形剂；和不可渗透的鞘体，所述鞘体由基本上不透过拉坦前列素或其它抗青光眼剂的材料形成且部分地覆盖药心，其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素或抗青光眼药物以更高浓度在基质中存在，其中所述其它抗青光眼药物选自β－阻滞剂和前列腺素类似物。2.根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心含有95μg拉坦前列素。3.根据权利要求1的药物插入物，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱或卵磷脂酰甘油。4.根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含0.1wt％至50wt％拉坦前列素。5.根据权利要求1的药物插入物，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一种的聚合物。6.泪小管栓，所述泪小管栓构造成插入患者的泪小管，所述泪小管栓包含：有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物；所述药物插入物包含：药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物降解的聚合物基质分散的拉坦前列素或其它抗青光眼药物和在基质中分散的磷脂赋形剂；不可渗透的鞘体，所述鞘体由基本上不透过拉坦前列素或其它抗青光眼剂的材料形成且部分地覆盖药心，其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素或其它抗青光眼药物以更高浓度在基质中存在，其中所述其它抗青光眼药物选自β－阻滞剂和前列腺素类似物。7.根据权利要求6的泪小管栓，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述泪小管栓构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分所述泪小管栓偏压在位于泪小管弯曲部...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·巴特纳，D·尤塔克赫德，S·萨姆，D·J·卫斯曼，
申请(专利权)人：QLT股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA