琥珀酸盐的晶形制造技术

本发明专利技术涉及上皮钠通道(ENaC)阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的新晶形、包含所述晶形的药物组合物、所述晶形和药物组合物的用途以及用于制备所述晶形的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】琥珀酸盐的晶形
本专利技术涉及上皮钠通道(ENaC)阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸盐的新晶形、包含所述晶形的药物组合物、所述晶形和药物组合物的用途以及用于制备所述晶形的方法。背景国际专利申请公开文本WO2012/035158(PCT/EP2011/066151)公开了制备ENaC阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯和其琥珀酸盐的方法。通过阻断上皮钠通道介导的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节因素。阻断上皮钠通道会促进气道上皮粘膜一侧的流体蓄积，由此促进粘液清除和防止粘液和痰在呼吸组织(包括肺气道)中的蓄积。这类疾病包括：呼吸系统疾病，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性)和肺癌。通过阻断上皮钠通道介导的疾病除了呼吸系统疾病，还包括与异常的通过上皮的流体调节相关的疾病(可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学)，例如口腔干燥症(口干燥)或雄性角膜结膜炎(干眼)。此外，阻断肾的上皮钠通道可以用于促进利尿并由此诱导降血压作用。附图的描述图1显示对晶形A(实施例3)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的BrukerTMD8衍射仪上记录。图2显示晶形A(实施例3)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的PerkinElmerDiamondDSC仪器(PerkinElmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min，温度范围：30至250℃。图3显示晶形A(实施例3)的红外光谱，并且其在BrukerAlpha仪器上以衰减全反射(ATR)方式记录。测量参数如下：范围400-4000cm-1，分辨率2cm-1，64次扫描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris3-term。图4显示对晶形A(实施例1、2)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的BrukerTMD8衍射仪上记录。图5显示晶形A(实施例1、2)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的PerkinElmerDiamondDSC仪器(PerkinElmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。图6显示对晶形B(实施例4、5、6、7)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的BrukerTMD8衍射仪上记录。图7显示对晶形C(实施例10)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的BrukerTMD8衍射仪上记录。图8显示晶形C(实施例10)的示差扫描量热法(DSC)迹线，并且其在具有铝盘的PerkinElmerDiamondDSC仪器(PerkinElmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。图9显示晶形C(实施例10)的红外光谱，并且其在BrukerAlpha仪器上以衰减全反射(ATR)方式记录。测量参数如下：范围400-4000cm-1，分辨率2cm-1，64次扫描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris3-term。图10显示对晶形C(实施例8、9)记录的x-射线粉末衍射图，并且其在采用CuKα辐射的BrukerTMD8衍射仪上记录。图11显示晶形C(实施例8、9)的DSC迹线，并且其在具有铝盘的PerkinElmerDiamondDSC仪器(PerkinElmer,型号BO14-3018)上记录；加热速率20K/min,温度范围:30至250℃。实施方案的描述本文公开了ENaC阻滞剂3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸盐(3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯:琥珀酸＝1:1)的三种多晶型物(晶形A、B和C)。制备晶形A和B的方法已在国际专利申请公布WO2012/035158(PCT/EP2011/066151)中描述。因此，在第一方面中，本专利技术提供了下式的3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的晶形其包含晶形C。在第一方面的一个实施方案中，所述晶形基本上由晶形C组成。在第一方面的另一实施方案中，所述晶形包含晶形C，其中所述晶形C是基本上纯的形式的。在第一方面的另一实施方案中，所述晶形由在21-26℃℃温度的包含四个或更多个2-θ值的x-射线粉末衍射图表征，所述2-θ值选自7.0°±0.2、10.6°±0.2、14.3°±0.2、18.2°±0.2、18.6°±0.2、19.2°±0.2、21.2°±0.2、21.8°±0.2、24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。在第一方面的另一实施方案中，所述晶形由在21-26℃℃温度的包含六个或更多个2-θ值的x-射线粉末衍射图表征，所述2-θ值选自7.0°±0.2、10.6°±0.2、14.3°±0.2、18.2°±0.2、18.6°±0.2、19.2°±0.2、21.2°±0.2、21.8°±0.2、24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。在第一方面的另一实施方案中，所述晶形具有基本上与如图7所示的x-射线粉末衍射光谱相同的x-射线粉末衍射光谱。在第一方面的另一实施方案中，所述晶形具有基本上与如图8所示的相同的示差扫描量热法热谱图。如本文所使用，与特定多晶型物相关的术语“基本上纯的”意指所述多晶型物包含小于10％、优选小于5％、更优选小于3％、最优选小于1％重量的该化合物的任何其它物理形式(多晶型物)。如本文所使用，“多晶型物”涉及具有相同的化学组成但是形成晶体的分子、原子和/或离子具有不同空间排布的晶形(crystallineforms)。除非上下文中另外要求，否则在整个本说明书和权利要求中，词语“包含”或变化形式诸如“含有”或“包括”应理解为意指包括所述的整体或步骤或整体或步骤的组，但并不排除任意其它的整体或步骤或整体或步骤的组。如本文所使用，术语“本专利技术的晶形”是指在第一方面或第一方面的任何实施方案中所定义的晶形。在第二方面，提供了包含第一方面或第一方面的任何实施方案所述的晶形和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在第二方面的一实施方案中，其中晶形C是基本上纯的形式的。在第二方面的另一实施方案中，药物组合物是可吸入形式的。在第三方面，提供了与一种或更多种另外的活性成分组合的第二方面或第二方面的一个实施方案药所述的物组合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的3‑(3‑{2‑[(E)‑3,5‑二氨基‑6‑氯‑吡嗪‑2‑羰基亚氨基]‑1,3,8‑三氮杂‑螺[4.5]癸烷‑8‑羰基}‑苯磺酰氨基)‑丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的晶形，其包含晶形C

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.19 US 61/612,7271.下式的3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯琥珀酸盐的晶形，其包含晶形C，由在21-26℃温度的包含以下2-θ值的x-射线粉末衍射图表征：7.0°±0.2、10.6°±0.2、14.3°±0.2、15.4°±0.2、18.2°±0.2、18.6°±0.2、19.2°±0.2、19.8°±0.2、20.5°±0.2、21.2°±0.2、21.8°±0.2、22.3°±0.2、22.6°±0.2、23.6°±0.2、23.8°±0.2、24.4°±0.2、24.7°±0.2、26.1°±0.2、26.4°±0.2、27.6°±0.2、28.1°±0.2、29.0°±0.2、31.5°±0.2、33.1°±0.2和34.2°±0.2。2.下式的3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·豪沙姆，C·林登伯格，A·佩尔伯格，N·图菲利，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH