【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲酰肽受体2调节剂的（2-脲基乙酰氨基）烷基衍生 物 相关申请 本申请要求2012年4月16日提交的美国临时申请序列号61/624, 495的权益，这 个临时申请的公开内容特此以其全文引用的方式并入本文中。
本专利技术关于（2-脲基乙酰氨基）烷基衍生物、制备其的方法、含有其的药物组合 物，以及其作为药物，即作为N-甲酰肽受体2(FPR2)的调节剂的用途。本专利技术具体是关于 这些化合物和其药物组合物治疗与N-甲酰肽受体2调节相关的病症的用途。 专利技术背景 N-甲酰肽受体2,也被称为N-甲酰肽受体样l(FPRL-l)，是G蛋白偶联受体，其在 炎性细胞（如单核细胞和嗜中性粒细胞）以及T细胞上表达并且已经显示在发炎和人类 病变期间的白细胞运输中起关键作用。FPR2是特别混杂的受体，其响应一大批外源性和内 源性配体，包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变异体sCKi3 8-1、神经保护肽、消炎性类 二十烧酸脂氧素 A4(anti_inflammatory eicosanoid lipoxin A4;LXA4)和糖皮质激素调 节蛋白膜联蛋白 Al (glucocotrico id-modulated protein annexin Al)。FPR2 转导 LXA4 在许多系统中的消炎作用，但其还可以介导肽（如SAA)的促炎性信号级联。受体介导两种 相反作用的能力被提议为不同激动剂所用的不同受体结构域的结果。Parmentier, Marc等 人 Cytokine&Growth Factor Reviews 17(2006)...
【技术保护点】
一种由式I表示的化合物、个别的对映体、个别的非对映异构体、个别的互变异构体、个别的两性离子或其药学上可接受的盐：其中：n是0或1；R1是氢、经取代或未经取代的C1‑8烷基、卤素、‑NR8R9、‑N(R21)C(O)R20、‑OR10、‑OC(O)R21‑SR11、‑C(O)R12、‑CN或‑NO2；R2是氢、经取代或未经取代的C1‑8烷基、卤素、‑NR8R9、N(R21)C(O)R20、‑OR10、‑OC(O)R21、‑SR11、‑C(O)R12、‑CN或‑NO2；R3是氢、经取代或未经取代的C1‑8烷基、卤素、‑NR8R9、N(R21)C(O)R20、‑OR10、‑OC(O)R21、‑SR11、‑C(O)R12、‑CN、‑NO2、‑CF3、‑S(O)R15或‑S(O)2R16；R4是氢、经取代或未经取代的C1‑8烷基、卤素、‑NR8R9、N(R21)C(O)R20、‑OR10、‑OC(O)R21、‑SR11、‑C(O)R12、‑CN或‑NO2；R5是氢、经取代或未经取代的C1‑8烷基、卤素、‑NR8R9、‑N(R21)C(O)R20、‑OR10、‑OC(O)R21、‑SR11、‑C(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.16 US 61/624,4951. 一种由式I表示的化合物、个别的对映体、个别的非对映异构体、个别的互变异构 体、个别的两性离子或其药学上可接受的盐： 其中：η是0或1 ; R1是氢、经取代或未经取代的（；_8烷基、卤素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21-SRn、-C (0) R12、-CN 或-N02 ; R2是氢、经取代或未经取代的（V8烷基、卤素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R3是氢、经取代或未经取代的（V8烷基、卤素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C (0) R12、-CN、-N02、-CF3、-S (0) R15 或-S (0) 2R16 ; R4是氢、经取代或未经取代的（V8烷基、卤素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R5是氢、经取代或未经取代的（；_8烷基、卤素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R6是氢、经取代或未经取代的Q_8烷基、经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代 的C3_8环烷基、经取代或未经取代的C6_1(l芳基、经取代或未经取代的C 3_8环烯基或-CH2R19 ;C (0) N (H) S (0) 2R19、-BR13R14、-s (0) R15、-c (0) N (H) (CN)、-s (0) 2NHS (0) 2R25、-c (0) Ν (Η) S (0) 2R19、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18 ; R8是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R9是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R1CI是氢或经取代或未经取代的Q_8烷基； R11是氢、经取代或未经取代的Q_8烷基或-CF3 ; R12是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、-OR24或-NR 8R9 ; R13 是-0妒2 ; R14 是-0R23 ; R15是经取代或未经取代的Ci_8烷基； R16是经取代或未经取代的Ci_8烷基、-NR8R9、-NHS (0) 2R19或羟基； R17 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R18 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R19是经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代的C3_8环烷基、经取代或未经取代 的C6_1(l芳基、或经取代或未经取代的C3_8环烯基； R2°是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R21是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R22是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基，或与R23 -起可以形成经取代或未经取代的 环； R23是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基，或与R22 -起可以形成经取代或未经取代的 环； R24是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基；并且 R25是经取代或未经取代的芳香族杂环、或经取代或未经取代的芳香族C6_1(l芳基； R26是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R27是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基； R28是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的c6_1(l芳基； R29是氢、经取代或未经取代的Ci_8烷基、经取代或未经取代的C3_ 8环烷基、经取代或未 经取代的杂环、或经取代或未经取代的C6_1(l芳基；前提条件是： 所述式I化合物不是以下结构：2. 根据权利要求1所述的化合物，其中： R3是经取代或未经取代的(V8烷基、卤素、-SR11、-CF 3或-S (0)2R16。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中：-SR11、-S (0) R15、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中： R6是经取代或未经取代的(V8烷基或-CH2R19。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中： R26是氢； R27是氢； R28是氢；并且 R29是氢。6. 根据权利要求1所述的化合物，其中： η是0或1 ; R1是氢； R2是氢； R3是经取代或未经取代的(V8烷基、卤素、-SR11、-CF 3或S (0)2R16 ; R4是氢； R5是氢； R6是经取代或未经取代的(V8烷基或-CH2R19;S (0) 2R19、-BR13R14、-S (0) R15、-C (0) N (H) (CN)、-S (0) 2NHS (0) 2R25、-C (0) N (H) S (0) 2R19、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18 ; R17是0R1CI ;并且 R18 是 OR10。7. 根据权利要求1所述的化合物，其中： η是0 ; R1是氢； R2是氢； R3是经取代或未经取代的(V8烷基、卤素、-SR11、CF3或S (0)2R16 ; R4是氢； R5是氢； R6是经取代或未经取代的(V8烷基或-CH2R19;-s (0) 2R16 或-p (0) R17R18 ; R11是经取代或未经取代的Ci_8烷基； R16是经取代或未经取代的Q_8烷基或羟基； R17 是 OR10 ; R18是0R1CI;并且 R19是经取代或未经取代的C6_1(l芳基。8.根据权利要求1所述的化合物，其选自： ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； (2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基甲基）戊酰 胺； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-[2-(1!1-四唑-5-基）乙基] 戊酰胺； (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-N- [ (3-羟基异恶唑-5-基）甲基]-4-甲 基戊酰胺； ({[ (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； ({[ (2S，3S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊酰基]氨基}甲基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-苯丙酰基]氨基}甲基）膦酸二 乙醋； (2- {[ (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊酰基]氨基}乙基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸 氢乙酯； ({[ (2S，3S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦 酸氢乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊酰基]氨基}甲基）膦酸氢乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）勝酸； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺酰基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸氢乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺酰基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[ (2S) -4-甲基-2- ({[4-(甲基硫烷基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； {[ (2S) -4-甲基-2- ({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲磺 酸； (2S)-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基甲基）-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨 基）戊酰胺； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸氢乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}-4_甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸二 丙-2-基酯； {[ (2- {[ (4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}戊酰基）氨基]甲基}膦酸氢丙-2-基酯； {[ (2S) -2- {[ (4-溴苯基）氨甲酰基]氨基} -4-甲基戊酰基]氨基}甲磺酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}甲基）膦酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}-3_苯丙酰基]氨基}甲基）膦酸氢乙 酯；以及 ({[ (2S) -2- {[ (4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}甲基）膦酸二丙-2-基 酯。9. 一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合 物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述化合物选自： ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-(1!1-四唑-5-基甲基）戊酰 胺； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-[2-(1!1-四唑-5-基）乙基] 戊酰胺； (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-N- [ (3-羟基异恶唑-5-基）甲基]-4-甲 基戊酰胺； ({[ (2S...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·比尔德，T·T·杜昂，J·E·多纳罗，V·维斯瓦纳斯，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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