一种盐酸马尼地平的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸马尼地平的合成工艺。该方法以N-羟乙基哌嗪为起始原料，经双乙烯酮酰化，再与间硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯缩合得马尼地平，经氯化氢有机溶剂成盐后得到盐酸马尼地平。本发明专利技术经过改进1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪的合成工艺，双乙烯酮酰化反应引入催化剂，成盐过程采用氯化氢有机溶剂等新方法，确保了产品质量，提高了收率，更有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸马尼地平的合成工艺
本专利技术涉及化学制药领域，确切地说是一种盐酸马尼地平的合成工艺。
技术介绍
盐酸马尼地平，即1，4-二氢-2,6-二甲基-4-间硝基苯基-3, 5-吡啶二羧酸甲酯 2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙酯盐酸盐（I)，其结构如下所示：

【技术保护点】
一种盐酸马尼地平的合成工艺，包括以下反应步骤：A：首先将N‑羟乙基哌嗪(V)、反应溶媒N、N‑二甲基甲酰胺(DMF)和缚酸剂碳酸钾加入反应器中，然后向反应器中加入二苯基氯甲烷进行反应，反应毕，洗涤，干燥，浓缩得1‑二苯基甲基‑4‑(2‑羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)。B：将所得1‑二苯基甲基‑4‑(2‑羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)、反应溶媒和催化剂4‑二甲氨基吡啶(DMAP)加入反应器中，再加入双乙烯酮进行反应，反应毕，用稀碱水洗涤，干燥，浓缩得2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。C：将所得2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、间硝基苯甲醛、3‑氨基丁烯酸甲酯和反应溶媒异丙醇加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩得马尼地平(II)。D：将所得马尼地平(II)和氯化氢有机溶剂加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩得粗品盐酸马尼地平，重结晶，抽滤，干燥得盐酸马尼地平。

【技术特征摘要】
1. 一种盐酸马尼地平的合成工艺，包括以下反应步骤： A :首先将N-羟乙基哌嗪（V)、反应溶媒N、N-二甲基甲酰胺（DMF)和缚酸剂碳酸钾加入 反应器中，然后向反应器中加入二苯基氯甲烷进行反应，反应毕，洗涤，干燥，浓缩得1-二 苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV )。 B :将所得1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV )、反应溶媒和催化剂4-二甲氨 基吡啶（DMAP)加入反应器中，再加入双乙烯酮进行反应，反应毕，用稀碱水洗涤，干燥，浓 缩得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)。 C:将所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基）乙基乙酰乙酸酯（III)、间硝基苯甲醛、3-氨 基丁烯酸甲酯和反应溶媒异丙醇加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩，用乙酸乙酯溶 解，水洗，干燥，浓缩得马尼地平（II)。 D :将所得马尼地平（II)和氯化氢有机溶剂加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩 得粗品盐酸马尼地平，重结晶，抽滤，干燥得盐酸马尼地平。2. 根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的N-羟 乙基哌嗪（V)、碳酸钾和二苯基氯甲烷的摩尔比为1 : (1.8?3) : (1?1.5)，优选的为 1 : (2. 0?2. 5) : (1?1. 15)，反应溶媒DMF使用量是每IgN-羟乙基哌嗪（V)为（2? 10ml)。3. 根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应 温度为20?30°C，反应时间为1.5?4小时。4. 根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的1-二 苯基甲基-4-(2-羟基乙基）哌嗪（IV)、4_二甲氨基吡啶（DMAP...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷志勇，蚩晓娜，吕亚军，徐安娜，
申请(专利权)人：许昌恒生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41