抗菌的泰乐菌素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的大环内酯衍生物，具体为式(I)的新的泰乐菌素衍生物还涉及一种包含所述衍生物的药用组合物或兽用组合物；涉及用于制备所述衍生物的方法；涉及用于治疗和/或预防动物中细菌感染的方法，其中所述方法包括给予所述衍生物或组合物；以及涉及所述衍生物用于制造用于治疗和/或预防动物中细菌感染的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌的泰乐菌素衍生物及其制备方法专利技术背景本专利技术涉及新的大环内酯衍生物，具体为新的泰乐菌素衍生物；涉及一种包含任何一种所述衍生物的药用组合物或兽用组合物；涉及一种制备所述衍生物的方法；涉及一种用于治疗和/或预防动物细菌感染的方法，其中所述方法包括给予任何一种所述衍生物或组合物；以及涉及所述衍生物用于制造用于治疗和/或预防动物中细菌感染的药物的用途。大环内酯通常具有被1至3个取代基取代的12元、14元或16元的大环基团(苷元)的化学结构，所述取代基例如天然糖、脱氧糖或氨基糖。大环内酯对于如下菌属具有宽的抗菌活性谱：例如肺炎球菌属(Pneumococcusspp)、链球菌属(Streptococcusspp)、流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、放线杆菌属(Actinobacillusspp)、巴氏杆菌属(Pasteurellaspp)以及对其他药物具有抗性的非典型病原体(例如支原体(Mycoplasma)、军团杆菌(Legionella)或衣原体(Chlamydia))。因此，大环内酯已用于尤其是各种呼吸道感染的治疗。迄今为止，已发现或合成各种大环内酯，所述大环内酯通常包括由下式表示的泰乐菌素：泰乐菌素已用于治疗农场动物的革兰氏阴性细菌和支原茵的感染。为了进一步扩大泰乐菌素的谱并且为了改进其口服生物利用度，已对大量泰乐菌素衍生物进行了测试。所述泰乐菌素衍生物的实例通常包括，其中，分别由下式表示的替米考星(tilmicosin)和托拉霉素(tulathromycin)(托拉霉素属于一种不同类型的化合物)：替米考星和托拉霉素可用于治疗由革兰氏阴性芽孢杆菌(bacillus)引起的巴斯德茵病(pasteurellosis)，所述革兰氏阴性芽孢杆菌例如巴氏杆菌或曼氏杆菌(Mannheimia)。替米考星和托拉霉素是农场动物中最常用的的且最重要的抗生素。然而，新的抗生素与抗药细菌的出现密不可分。因此，仍需要提供新的抗生素。所述背景反映在以下专利文献和非专利文献中：专利文献：WO2009-064953WO2005-118610WO2003-089447WO2003-089446WO2003-039558WO2007-071370WO2005-118610WO2003-043642WO2003-039558WO1996-009312EP606747EP240264EP124216非专利文献：Woodward，R.B.Angew.Chem.1957，69，50-58.Brockmann，H.；Henkel，W.Naturwissenshaften.1950，37，138.Pinnert-Sindico，S.；Ninet，L.；Preud’homme，J.；Cosar，C.Rhone-PoulencResearchLabs.，Paris，AntibioticsAnn.1955，2，1954-1955.Hansen，J.L.；Ippolito，J.A.；Ban，N.；Nissen，P.；Moore，P.B.；Steitz，T.A.MolecularCell.2002，10，117.Ducruix，A.；Pascard，C.；Nakagawa，A.；Omura，S.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1976，947.Morin，R.B.；Gorman，M.；Hamill，R.L.TetrahedronLett.1970，11，4737-4740.Omura，S.；Nakagawa，A.；Neszmelyi，A.；Gero，S.D.；Sepulcre，A.M.；Piriou，F.；Lukacs，G.J.Am.Chem.Soc.1975，97，4001-4009.McGuire，J.M.Antibiot.Chemother.1961，11，320-327.Debono，M.；Kirst，H.A.；Omura，S.J.Antibiot.1989，42，1253-1267.ShokichiNakajima：Resistanttothedrugs-fightagainstinfections-，Maruzen，Tokyo(2000)Cattledeathloss：theNationalStatisticsService(NASS).UnitedStatedepartmentofAgriculture，May，5(2006)RogertA.Smith：Impactofdiseaseonfeedlotperformance：Areview.J.Anim.Sci.1998，76，276-274.Maina，H.；John，D.B.；BenA.FEMSMicrobiol.Lett.2006，256，1-10.YasutomoArashima：Misunderstandingof"pasteurellosis"inJapan.Kolb，H.C.；Finn，M.G.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.2001，40，2004-2021.Rostovtsev，V.V.；Green，L.G.；Fokin，V.V.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2596-2599.a)Huisgen，R.PureAppleChem.1989，61，613-628.b)Huisgen，R.In1，3-DipolarCycloadditionChemistry；Padwa，A.，Ed.；Wiley：NewYork，1984，1，1-176.a)Rostovtsev，V.V.；Green，L.G.；Fokin，V.V.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2596-2599.Macrolideantibiotics.Chemistry，biology，andEditedbyOmura，S.AcademicalPress，Inc.，Orlando，FL32887.1984.Hirose，T.；Sunazuka，T.；Noguchi，Y.；Yamaguchi，Y.；Hanaki，H.；Sharpless，K.B.；Omura，S.Heterocycles，2006，69，55-61.Kirst，H.A.；Toth，J.E.；Debono，M.；Willard，K.E.；Truedell，B.A.；Ott，J.L.；Counter，F.T.；Felty-Duckworth，A.M.；Pekarek，R.S.J.Med.Chem.1988，31，1631-1641.Mereu，A.；Moriggi，E.；Napoletano，M.；Regazzoni，C.；Manfredini，S.；Mercurio，T.P.；Pellacini，F.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，5801-5804.Rostovtsev，V.V.；Green，L.G.；Forkin，V.V.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：其中，A选自：(1)‑CHO或被保护的醛；(2)CH2‑X，其中X选自：a.羟基或被保护的羟基；b.卤素；和c.‑N3(3)‑CN；(4)‑CH＝N‑NR7R8，其中R7和R8各自独立地选自：氢；C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；C2‑C6烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；C2‑C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至7元环，所述3至7元环可任选地含有杂官能团，所述杂官能团选自‑O‑、‑NH‑、‑N(C1‑C6烷基)‑、‑N(芳基)‑、‑N(杂芳基)‑、‑S‑、‑S(O)‑和‑S(O)2‑；(5)‑CH＝N‑OR7，其中R7如上文所定义；(6)C3‑C14环烷基；(7)取代的C3‑C14环烷基；(8)芳基；(9)取代的芳基；(10)杂环基；(11)取代的杂环基；和(12)CH2‑R′；R1和R2各自独立地选自：(1)氢；(2)羟基；(3)被保护的羟基；(4)‑OC(O)‑C1‑C12烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、‑O‑R7和‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；(5)‑O‑R7，其中R7如上文所定义；(6)卤素；(7)‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；(8)R1和R2一起为氧代；和(9)R1和R2一起为＝N‑O‑C0‑C3烷基‑R′；R3选自：(1)氢；(2)羟基保护基；(3)‑C(O)‑C1‑C12烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、‑O‑R7和‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；(4)C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、‑O‑R7和‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；(5)C2‑C6烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、‑O‑R7和‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；和(6)C2‑C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、‑O‑R7和‑NR7R8，其中R7和R8如上文所定义；R4为‑M‑Y，其中M为：(1)不存在；(2)‑C(O)‑；(3)‑C(O)N(R7)‑，其中R7如上文所定义；(4)‑C1‑C6烷基‑N(R7)‑，其中R7如上文所定义；(5)‑C2‑C6烯基‑N(R7)‑，其中R7如上文所定义；或(6)‑C2‑C6炔基‑N(R7)‑，其中R7如上文所定义；且其中Y为：(1)氢；(2)羟基保护基团；(3)C1‑C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(4)C2‑C6烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(5)C2‑C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(6)芳基；(7)取代的芳基；(8)杂环基；或(9)取代的杂环基；R5选自：(1)氢；(2)羟基；(3)被保护的羟基；(4)卤素；(5)‑O‑R7，其中R7如上文所定义；(6)‑N3或R′；Rp为氢或羟基保护基团；且各个R′独立地为[1，4]‑表‑[1，2，3]‑三唑基‑R；且其中各个R独立地选自：(1)C1‑C9烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(2)C2‑C9烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(3)C2‑C9炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基、‑OR7，其中R7如上文所定义；(4)C3‑C14环烷基；(5)取代的C3‑C14环烷基；(6)芳基；(7)取代的芳基；(8)杂环基；(9)取代的杂环基；和(10)‑COOR7，其中R7如上文所定义；条件是，A、R1和R2以及R5中的至少一个含有R′。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.25 EP 11190748.11.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，A选自：(1)–CHO；和(2)CH2-R'；R1和R2一起为氧代；和R3为氢；R4为-M-Y，其中M为不存在；且其中Y为氢；R5选自:(1)羟基；(2)卤素；(3)-N3或R'；(4)6-脱氧-2,3-二-O-甲基-β-D-别-吡喃己糖基氧基；RP为氢；且各个R'独立地为[1,4]-表-[1,2,3]-三唑基-R；且其中各个R独立地选自：条件是，A、R1和R2以及R5中的至少一个含有R'。2.权利要求1的化合物，其中，A为CH2-R'；R1和R2一起为氧代；R3为H；R4为H；且R5为6-脱氧-2,3-二-O-甲基-β-D-别-吡喃己糖基氧基。3.权利要求1的化合物，其中：A为CHO；R1和R2一起为氧代；R3为H；R4为H；且R5为R'。4.一种制备式(I)化合物的方法：其中，A为CH2-R'且R1、R2、R3、R4、R5、R'和Rp如权利要求1中所定义；所述方法包括以下步骤：(i)使式(II)化合物其中，A为CH2-羟基；且其他可变基团如权利要求1中所定义；与叠氮化物反应生成所述式(II)化合物，其中A为CH2-N3且其他可变基团如权利要求1中所定义，所述叠氮化物选自二苯基磷酰基叠氮化物或叠氮化钠；和(ii)使得到的式...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·哲史，S·利昭，H·知康，S·昭弘，S·和郎，G·克勒费尔德，R·费罗曼，J·C·多纳，C·路德维希，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，北佐古研究院，
类型：发明
国别省市：德国;DE