一种新型(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的氨基酸共晶体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的L-脯氨酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、以及它们在治疗葡萄糖相关失调诸如2型糖尿病的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇L-脯氨酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、以及它们在治疗葡萄糖相关失调诸如2型糖尿病的用途。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起，从而导致葡萄糖在血液中积累。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病的最常见形式是2型糖尿病，曾被称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，这在成年人的糖尿病中可占据＞90％。然而，随着年轻人群变得日益超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中正变得越来越普遍。糖尿病也可涉及妊娠糖尿病、1型糖尿病或自体免疫糖尿病，曾被称为青少年型糖尿病，也被称为成年人隐匿性自体免疫糖尿病。2型糖尿(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)多在35～40岁之后发病。是一种涉及葡萄糖代谢异常和抗胰岛素性以及长期并发症的代谢失调，长期并发症涉及眼睛、肾脏、神经和血管。并被描述为身体不能制备足够的胰岛素(非正常胰岛素分泌)或者其不能有效利用胰岛素(在靶器官或组织中对胰岛素作用具有抗性)。更具体地讲，患有2型糖尿病的患者具有相对胰岛素缺乏。也就是说，在这些患者中，血浆胰岛素水平就绝对值而言为正常到高，然而就存在的血浆葡萄糖水平而言比预计的要更低。2型糖尿病的特征在于下列临床征象或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或多食；慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病变；和大血管并发症诸如高血脂和高血压，其可导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。2型糖尿病的诊断包括症状的评估和对尿液和血液中的葡萄糖的测量。血液葡萄糖水平测定对于确诊而言是必要的。更具体地讲，空腹血液葡萄糖水平测定是所使用的标准方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被认为比空腹血液葡萄糖水平更灵敏。2型糖尿病与受损的口服葡萄糖耐量(OGT)相关。因此，OGTT可有助于2型糖尿病的诊断，尽管这通常不是糖尿病诊断所必需的(EMANCIPATOR K，Am J Clin Pathol1999年11月；第665-674页，第112卷(5)：665-74；Type2Diabetes Mellitus，Decision Resources Inc.，2000年3月)。OGTT允许对胰β细胞分泌功能和胰岛素敏感性作出估计，这有助于2型糖尿病的诊断并对该疾病的严重性或进展作出评估(例如，CAUMO，A.等人，J Clin Endocrinol Metab，2000，第4396-4402页，第85卷(11))。更具体地讲，OGTT尤其有助于在具有多个边界空腹血液葡萄糖水平但尚未被诊断为糖尿病的患者确立高血糖的程度。此外，OGTT可用于检测具有2型糖尿病症状的患者，其中非正常碳水化合物代谢的可能性诊断已被明确确立或否定。因此，葡萄糖耐受性异常可在个体中进行诊断，所述个体的空腹血液葡萄糖水平比2型糖尿病诊断所要求的更低，但在OGTT期间具有介于正常和糖尿病之间的血浆葡萄糖响应。葡萄糖耐受性异常被认为是糖尿病前状况，并且葡萄糖耐受性异常(通过OGTT界定)是2型糖尿病发展的强效预报(HAFFNER，S.M.，Diabet Med.，1997年8月；14Suppl3：S12-8)。2型糖尿病是进行性疾病，其与胰功能减弱和/或其他与胰岛素相关的过程相关联，并随着血浆葡萄糖水平升高而恶化。因此，2型糖尿病通常具有长期的糖尿病前期阶段，并且多种病理生理机制可导致病态的高血糖和葡萄糖耐受性异常，例如糖尿病前期阶段的葡萄糖利用和有效性、胰岛素作用和/或胰岛素产生异常(GOLDBERG，R.B.，Med Clin North Am，1998年7月；第805-821页，第82卷(4))。与葡萄糖耐受不良相关的糖尿病前期阶段也可与腹部肥胖、抗胰岛素性、高血脂和高血压倾向(GROOP L等人，Am J Hypertens，1997年9月；10(9Pt2)：172S-180S；HAFFNER，S.M.，JDiabetes Complications，1997年3月-4月；第69-76页，第11卷(2)；BECK-NIELSEN，H.等人，Diabet Med，1996年9月；13(9Suppl6)：S78-84)。因此，碳水化合物代谢缺陷对2型糖尿病和葡萄糖耐受性异常的发病很关键(DIUNNEEN，S.F.，Diabet Med，1997年8月；14Suppl3：S19-24)。事实上，存在从葡萄糖耐受性异常和空腹葡萄糖耐受性异常到决定性2型糖尿病的连续带(RAMLO-HALSTED，B.A.等人，Prim Care，1999年12月；第771-789页，第26卷(4))。人们对有风险发展2型糖尿病的个体的早期干预关注于降低病态高血糖或葡萄糖耐受性异常，这种早期干预可防止或延缓向2型糖尿病和相关并发症和。因此，通过有效治疗口服葡萄糖耐量受损和/或高血液葡萄糖水平，人们可以防止或抑制该失调向2型糖尿病的进展。人们对包括2型糖尿病在内的葡萄糖失调的典型治疗关注于将血液葡萄糖水平尽可能维持在接近正常，且包括饮食和运动，并且当必要时，用抗糖尿病剂、胰岛素或它们的组合进行治疗。不能通过饮食管理控制的2型糖尿病用口服抗糖尿病剂来治疗，所述口服抗糖尿病剂包括但不限于：磺酰脲类(例如不限于第一代药物：氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲；第二代药物：格列本脲、格列吡嗪；和第三代药物：格列美脲)、双胍类(例如，二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、格列奈类(例如，瑞格列奈)、其他胰岛素增敏化合物、和/或其他抗肥胖剂(例如，奥利司他或西布曲明)。虽然该类药物开发进展显著，但市场和临床仍对为诸如高葡萄糖水平、2型糖尿病等葡萄糖相关失调提供有效的治疗存在着需要。也仍对为还减缓或防止2型糖尿病的进展和/或发展的葡萄糖相关失调提供有效的治疗存在着需要。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物的L-脯氨酸共晶体优选地，本专利技术式(I)的化合物的L-脯氨酸共晶体是结晶状的。本专利技术还涉及制备式(I)的化合物的共晶体的方法，如本文更详细的描述。本专利技术的示例是药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的式(I)的化合物的共晶体形成物。本专利技术的示例是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物的L‑脯氨酸共晶体

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物的L-脯氨酸共晶体
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸共晶体，其中所述共晶体是结晶状的。
3.根据权利要求2所述的L-脯氨酸共晶体，包括下列pXRD峰°2θ：3.80、
9.46、11.01、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张春森，唐春雷，范为正，杨宁红，胡小霞，王倩楠，王稞瓒，张闯，冯柏年，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32