一种特拉匹韦中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。该合成方法包括以下步骤：依次将氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂加入甲酸，在15-20℃反应得中间体B；将甲酸铵和中间体B配成溶液，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35-40℃和pH为8下反应，再加入二碳酸二叔丁酯，0-5℃下反应得中间体C；将环丙胺和中间体C加热至65-75℃反应完全，后处理得最终产物；中间体B、中间体C的结构式如下：本发明专利技术生产成本低，环保，操作简单，产品纯度、收率高，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种特拉匹韦中间体的合成方法
本专利技术涉及一种特拉匹韦中间体的合成方法，属于药物合成

技术介绍
特拉匹韦(telaprevir)是由Vertex制药公司开发上市的，特异性针对丙型肝炎的抗病毒新药，是HCVNS3-4A蛋白酶可逆的，选择性的，共价的，紧密并慢速结合的抑制剂，这种蛋白酶在病毒复制中非常关键。特拉匹韦获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹韦的化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-Cyclohexyl-N-(pyrainylcarbonyl)glycyl-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-1-((cyclopropylamino)oxoacetyl)butyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide,CAS登录号：402957-28-2，其化学结构式为：而(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐是合成特拉匹韦重要的中间体，由它合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。现有技术中关于合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐的方法可以分为两大类：第一类：ScottL.Harbeson,SunanM.Abelleira等人的(StereospecificSynthesisofPeptidylα-KetoAmidesasInhibitorsofCalpain,JournalofMedicinalChemistry；1994,37：2918–2929)和美国专利技术专利申请文件(US2010/7776887)公开了(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成方法，该方法先将氨基被保护的L-正缬氨酸做成weinreb酰胺后还原成醛，然后与环丙基异腈反应后，接着将酯基水解，最后脱去氨基保护基得到(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，其具体合成路线如下：虽然该方法合成了(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，再由(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺合成其盐，但是该合成方法中使用了气味极臭,化学性质不稳定且没有大量商品化生产的环丙基异腈和易燃的氢化锂铝，不仅对反应设备要求高，还无法得到大量产物，且环丙基异腈的价格昂贵，不适合大规模工业化生产。第二类：PCT国际专利(WO2013/136365)公开的合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的路线如下：该合成方法虽然避免了使用环丙基异腈等试剂，但反应步骤长，需要十步反应才能得到最终产品，生产周期长，导致生产升本高，且该合成方法中使用了剧毒品氰化物，存在安全隐患，不利于大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种操作简单，产率高，生产成本低，适用于大规模工业化生产特拉匹韦中间体的合成方法。本专利技术的上述目的可以通过如下技术方案来实现，一种特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，该合成方法包括以下步骤：S1、将甲酸加入反应瓶，在15-20℃下依次加入氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂，保持15-20℃至原料反应完全，浓缩、减压蒸馏得中间体B；S2、将甲酸铵和上述制得的中间体B配制成溶液，调溶液pH至8，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将所述混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35-40℃和pH为8的条件下搅拌至反应完全，然后将反应液的pH调节至10，加入二碳酸二叔丁酯，在0-5℃下反应完全，经后处理得中间体C；S3、将环丙胺和上述制得的中间体C加入反应瓶中，加热至65-75℃反应5-7小时至反应完全，然后将反应完全后的反应液冷却、浓缩，再加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌至析出固体，过滤，滤饼用异丙醇/甲基叔丁基醚重结晶得最终产物(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐；其中，中间体B、中间体C的结构式如下：本专利技术合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐采用三步反应，第一步反应为氧化上羟基反应，第二步为生物酶法反应，第三步反应属于酯的氨解，是亲核取代反应。其中，第二步反应中采用生物酶法将酮基发生转氨基化生成立体构型专一的化合物，属于酶在手性合成中的应用，可分两个反应过程，第一个反应过程是将酮基转变成氨基，其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在反应中起传递质子(H+)的作用；巴斯德毕赤氏酵母提取物中所含的苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶可以控制最终生成的氨基具有单一的手性构型；还原剂二硫苏糖醇具有抗氧化作用，可保护酶分子上的还原性基团，维持还原性环境，稳定酶的活性。第二个反应过程是在氨基上生成Boc保护基，本专利技术的第二步反应的具体过程如下：第二个反应过程中氨基中的氮原子亲核进攻酸酐中的羰基碳，然后消除恢复羰基，形成酰胺，具体反应机理如下：本专利技术第二步反应采用生物酶法不仅可以避免使用氰化物、异氰以及氢化锂铝等剧毒、恶臭以及危险的化学试剂，还可以避免因反应步骤较多而造成的反应过程中和后处理过程中引起的手性消旋现象，具有绿色环保的优点。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的氧化剂为过碳酸钠、碳酸钠-30％双氧水、过硼酸钠中的一种或多种。进一步优选，所述的氧化剂为过碳酸钠。双氧水和碳酸钠同时使用时两者反应可以生成过碳酸钠，但直接使用过碳酸钠在本反应中的反应收率最高。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的催化剂为碘苯。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的氧化剂与原料丁酰乙酸乙酯的摩尔比为(2-15)：1。氧化剂用量过多会使反应副产物增加，导致最终产品收率降低，而氧化剂用量过少则会导致反应不完全。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述催化剂与原料丁酰乙酸乙酯的摩尔比为(2-10)：100。过量的催化剂并不会使反应速度加快，而且会增加生产成本。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述甲酸铵与中间体B的摩尔比为(1-3)：1。过量的甲酸铵使用并不会使反应收率提高，但会造成浪费，增大生产成本。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和二硫苏糖醇的质量比为(3-5)：1。NAD与二硫苏糖醇的质量比过小会降低酶的反应活性，进而影响反应速率。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述搅拌速度为80-120rpm。搅拌速度过慢会造成反应液黏度过大，导致反应效果不好；搅拌速度过快，搅拌桨产生的剪切作用会影响到细胞生成速度，进而影响反应速度。在上述特拉匹韦中间体的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述二碳酸二叔丁酯与中间体B的摩尔比为(0.5-2)：1。本专利技术合成方法的化学反应式如下：相对于现有技术，在本专利技术的特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法中，采用了生物酶法将酮基发生转氨基化生成立体构型专一的化合物，不仅可以避免了使用氰化物、异氰以及氢化锂铝等剧毒、恶臭以及危险的化学试剂，还可避免因反应步骤较多而造成的反应过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特拉匹韦中间体的合成方法，该合成方法包括以下步骤：S1、15‑20℃下依次向甲酸中加入氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂，保持15‑20℃至原料反应完全，浓缩、减压蒸馏得中间体B；S2、将甲酸铵和上述制得的中间体B配制成溶液，调节溶液pH至8，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将上述混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35‑40℃和pH为8的条件下搅拌至原料反应完全，将上述反应液的pH调节至10，加入二碳酸二叔丁酯，在0‑5℃下反应完全，经后处理得中间体C；S3、将环丙胺和上述制得的中间体C加入反应瓶中，加热至65‑75℃反应5‑7小时至反应完全，然后将反应完全后的反应液冷却、浓缩，再加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌至析出固体，过滤，滤饼重结晶得最终产物(S)‑3‑氨基‑N‑环丙基‑2‑羟基己酰胺盐酸盐；其中，中间体B、中间体C的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种特拉匹韦中间体的合成方法，该合成方法包括以下步骤：S1、15-20℃下依次向甲酸中加入氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂，保持15-20℃至原料反应完全，浓缩、减压蒸馏得中间体B；S2、将甲酸铵和上述制得的中间体B配制成溶液，调节溶液pH至8，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将上述混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35-40℃和pH为8的条件下搅拌至原料反应完全，将上述反应液的pH调节至10，加入二碳酸二叔丁酯，在0-5℃下反应完全，经后处理得中间体C；S3、将环丙胺和上述制得的中间体C加入反应瓶中，加热至65-75℃反应5-7小时至反应完全，然后将反应完全后的反应液冷却、浓缩，再加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌至析出固体，过滤，滤饼重结晶得最终产物(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐；其中，中间体B、中间体C的结构式如下：步骤S1中所述的氧化剂为过碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志强，王伸勇，王晓俊，胡长春，
申请(专利权)人：苏州永健生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32