免疫调节胜肽用于治疗或预防发炎相关疾病的方法技术

本发明专利技术提供一种在个体中治疗或预防发炎相关疾病的方法，其包含施予该个体一医药有效剂量的组合物，该组合物包含一序列为SEQIDNO：1的免疫调节胜肽。本发明专利技术还提供一种在个体中抑制癌转移或肿瘤生长的方法，其包含施予该个体一医药有效剂量的组合物，该组合物包含一序列为SEQIDNO:1的免疫调节胜肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节胜肽用于治疗或预防发炎相关疾病的方法
本专利技术关于一种利用调节免疫反应、阻止及减少症状产生的组合物治疗或预防发炎相关疾病的方法。另外，本专利技术还关于一种利用一组合物改变基因表达量表示为免疫调解效果的方法。
技术介绍
人体内产生免疫反应的目的是清除致病微生物和恶性细胞，但过度免疫反应则会产生危及生命的临床症状。调节过度免疫反应可消除发炎现象，并使组织回复完整性。先前报告指出嗜酸性白血球增多症可由许多情况引起，例如早产儿、体内建立合成代谢状态、药物反应、对外来抗原反应、慢性肺病、红血球生成素治疗、全静脉营养输液及感染（MarcE.Rothenberg,(1998)NEJM,338:1592-1600）等。在造成嗜酸性白血球增多症过敏或血管炎的原因中，以嗜酸性白血球性肺疾病最值得注意，相关疾病包括急性与慢性嗜酸性白血球性肺炎、过敏性支气管肺曲菌症、过敏性血管炎和肉芽肿（邱格及史特劳斯氏症（Churg-Strausssyndrome）－嗜酸性白血球增多症、气喘、系统性血管炎和肺部浸润）（SinghVetal.,(2009)IJASM,53:58-64,AyalewTefferietal.,(2010)MayoClinProc.,85:158–164）。CCL-11（CC型趋化介素配体-11）会诱发嗜酸性白血球聚集、细胞内钙离子含量上升及呼吸猝发（respiratoryburst）。此外，CCL-11会增强嗜酸性白血球粘附于内皮细胞。已知鼻和鼻窦的慢性发炎疾病（包括鼻息肉、过敏性鼻炎和过敏性及非过敏性两种鼻窦炎）具有大量嗜酸性白血球发炎性浸润的特征，这些疾病都可测得CCL-11蛋白质表达量上升（RankinSM,etal.,(2000)MolMedToday.,6:20-27）。在发炎性肠道疾病患者的病灶处发现CCL-11mRNA表达量显著上升，可说明疾病（如溃疡性结肠炎和克隆氏症）嗜酸性白血球聚集机制（RankinSM,etal.,(2000,MolMedToday.6:20-27)。在何杰金氏病，组织嗜酸性白血球增多程度已证实与CCL-11蛋白质表达量直接关联（RankinSM,etal.,(2000)MolMedToday.,6:20-27）。因此，迄今为止的临床证据，都证明在各种嗜酸性白血球增多疾病中，CCL-11是潜在且重要的因子。CCL-11除了具嗜酸性白血球趋化作用外，亦能刺激骨髓释放嗜酸性白血球及其前驱细胞，造成血中嗜酸性白血球快速增多。在发炎和胚胎发育过程中CCL-11能促使骨髓造血前驱细胞朝骨髓系细胞分化（RankinSM,etal.,(2000)MolMedToday.,6:20-27）。除了嗜酸性白血球增多之外，CCL-11可使转移性癌细胞在癌症环境增殖和生长。在乳癌转移小鼠模型中将癌细胞接种于小鼠股骨，血管内皮生长因子（VEGF）和CCL-11表达量显著高于对照组小鼠（SosnoskiDM.etal.,(2012)IntJBreastCancer2012:160265）。因此，CCL-11是治疗嗜酸性白血球增多症和癌细胞转移疾病的首要标的。气喘、支气管炎、过敏性支气管炎、支气管气喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）和肺纤维化统称为肺部疾病，这些疾病的特征为呼吸道阻塞。呼吸道阻塞定义为在用力呼气期间气流阻力增加，在气喘症特别明显（StephenTH(2012)Nat.Med,18:673-683）。气喘是呼吸道对特异性或非特异性刺激产生过度免疫反应引起呼吸道阻塞性失调的疾病。气喘引起慢性呼吸道发炎现象需要许多细胞参与，例如上皮细胞、巨噬细胞、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、肥大细胞、T细胞及B细胞（StanelyJ.S.etal.,(2012)J.AllergyClin.Immunol129:S9-23），其中嗜酸性白血球、肥大细胞和辅助2型（Th2）T细胞为气喘发炎过程中最重要细胞。气喘的病理学特征系由对吸入的过敏原产生过度免疫反应，此特征为呼吸道过度反应（AHR）的可逆性阻塞、呼吸道发炎及Th2相关或Th1相关细胞介素的失衡（Stevens,W.H.,etal.,(1995)AmJRespirCritCareMed,151:1526-31）。Th1细胞分泌的细胞介素包括肿瘤坏死因子-β（TNF-β）和干扰素-γ（INF-γ），这些细胞介素负责杀死细胞内寄生虫和维持自体免疫反应；Th2细胞分泌的细胞介素包括介白素-4（IL-4）、IL-5及IL-13，这些细胞介素在过敏性气喘疾病发挥重要作用，并已成为免疫治疗性单株抗体的标的（Berger,A.,(2000)BMJ,321:424）。因此，在过敏性气喘发炎过程中许多细胞介素都扮演关键角色（Besnard,A.G.,etal.,(2012)JMolCellBiol,4:3-10）。目前气喘治疗方式（如吸入型皮质类固醇、β2-促效剂（β2-agonist）、M胆碱受体拮抗剂或抗白三烯药物）皆针对症状缓解、反应分子与发炎介素减少或中和。这些疗法对于急性病症与症状缓解虽有疗效，但长期的治疗效果有限。而传统过敏原免疫疗法具有长期和显著的疗效，但需长年多次注射，且有注射失效及偶发性免疫球蛋白E（IgE）相关药物不良反应的风险（Cox,L.(2006)AnnAllergyAsthmaImmunol97,126-137）。因此，更有效且持久治疗气喘的方法应着重改变体内免疫反应和将过度免疫反应转换为保护性免疫反应，从而缓和疾病的病程的发展策略。嗜酸性白血球颗粒内蛋白质参与呼吸道重塑与AHR相关重度气喘，这些蛋白质包括嗜酸性白血球过氧化酶(EPO)、主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性白血球神经毒素（EDN）及嗜酸性白血球阳离子蛋白（ECP）。ECP有助于清除入侵微生物，如寄生虫和病毒（GiembyczMA,etal,(1999)PharmacolRev51:213-340）。此外，气喘呼吸道过敏性发炎常见特征是ECP与嗜酸性白血球分泌其它蛋白质造成呼吸道损伤（GleichGH.(2000)JAllergyClinImmunol,105:651-663）。这些蛋白质中ECP和EDN属于人类核醣核酸酶A家族且具有核醣核酸酶活性，会伤害上皮细胞和神经元而造成呼吸道重塑及迷走神经功能障碍（RosenbergHF,etal,(1989)JExpMed170:163-176）。ECP在抑制哺乳动物细胞株增殖扮演重要角色（ChangK.C.,etal,(2010)BMCCellBiol.11:6）。关于ECP细胞毒性的机制尚未清楚，因为其核醣核酸酶活性远低于EDN（Boix,E.,etal,(1999)J.Biol.Chem.274:15605–15614）。已有假说认为ECP的细胞毒性系因其影响细胞膜脂质失去稳定性，且细胞毒性程度和ECP浓度具直接相关性。细胞实验显示ECP会结合至细胞表面的碳水化合物（ChangK.C.,etal,(2010)BMCCellBiol.11:6）对醣胺聚醣（GAG）结构（特别是肝素）具高度亲和力。ECP对细胞表面缺乏硫酸肝素（HS）的细胞株的细胞毒性显著下降（FanT.C,etal,(2007)Traffic8:1778本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中通过调控该个体CCL‑11基因表达以治疗或预防发炎相关疾病的方法，其包含施予该个体一医药有效剂量的组合物，该组合物包含一序列为SEQ ID NO: 1的免疫调节胜肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.10 US 61/698,8351.一序列为SEQIDNO:1的免疫调节胜肽在制备在个体中通过调控该个体CCL-11基因表达以治疗或预防发炎相关疾病的药物组合物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中该药物组合物为舌下药物、经皮吸收药物、粘膜药物、吸入药物、鼻内药物、喷雾剂、眼内药物、气管内药物、皮肤贴剂或眼滴剂。3.根据权利要求1所述的应用，其中该发炎相关疾病为癌症、自体免疫疾病、呼吸道发炎、皮肤异常或由病原体引起的疾病。4.根据权利要求3所述的应用，其中该自体免疫疾病为多发性硬化症、气喘、重症肌无力症、关节炎、红斑性狼疮、天疱疮、牛皮癣、结肠炎、或移植器官排斥。5.根据权利要求3所述的应用，其中该癌症为结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌或乳腺癌。6.根据权利要求3所述的应用，其中该呼吸道发炎为气喘、支气管炎肺气肿、慢性阻塞性肺病或肺部纤维化。7.根据权利要求1所述的应用，其中该CCL-11基因表达和嗜酸性白血球增多症有关。8.根据权利要求1所述的应用，其中该组合物能够减少该个体中发炎、白血球聚集、趋化介素表达量或细胞介素表达量。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大慈，傅令娴，方韶珑，
申请(专利权)人：张大慈，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71