对NEDD8活化酶(NAE)抑制剂的反应的生物标记制造技术

本发明专利技术揭示标记，其突变状态与对用NAE抑制剂治疗的敏感性相关。突变状态通过测量与标记基因相关的标记的特征确定。提供用于评定标记基因的标记以预测对NAE抑制治疗的反应的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对NEDD8活化酶(NAE)抑制剂的反应的生物标记相关申请案本申请案要求2011年10月28日提交的美国临时申请案第61/552,686号的优先权。上述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。序列表本申请案包含以电子可读形式与此一起提交的序列表。所述序列表文件创建于2012年10月26日，命名为“序列表.txt”并且其大小是149kb(153,088个字节)。序列表.txt文件中的序列表的全部内容以这种引用的方式并入本文中。
技术介绍
当细胞的基因型或表型以不受正常组织环境限制的不受控制生长的方式改变时，这些细胞发生癌变。一或多个基因突变、扩增、缺失、过度表达或表达不足。染色体部分会丢失或从一个位置移动到另一个。一些癌症具有特征性图案，基因型或表型借此改变。许多基因具有与癌症相关的突变。一些基因具有可以发生突变的多个位点。许多癌症具有一个以上基因的突变和/或错误表达。基因突变会促进肿瘤进展、肿瘤生长率或肿瘤是否将转移。一些突变会影响肿瘤细胞是否将对疗法起反应。多种药剂治疗癌症。血液和骨髓的癌症通常用类固醇/糖皮质激素、酰亚胺、蛋白酶体抑制剂和烷基化剂治疗。其它组织的癌症通常用烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、微管抑制剂、血管生成抑制剂或其它药剂治疗。一些患者对一种疗法的反应优于另一种，呈现患者遵从有效疗法的多种治疗途径的潜能。继续进行最终证实对患者无效的疗法会丢失所述患者治疗计划早期的宝贵时间。许多患者承受不起治疗方案的试误选择的时间。有利并准确的治疗决策促成疾病的有效管理。
技术实现思路
本专利技术涉及通过测量本文中所提供的标记的量、存在或变化对肿瘤进行预后和计划治疗。这些标记可预测在用NEDD8活化酶(NAE)抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗之后，是否将存在有利结果(例如良好反应、长进展时间和/或长期存活)。例如体外测定遗传标记的存在、量或变化(例如至少一个标记基因的突变状态)的包含肿瘤细胞的测试样品鉴别特定患者，这些患者预期例如用NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗具有有利结果并且其疾病可以进行可管理地标准治疗或较不具有侵袭性的治疗；以及那些患者，这些患者预期具有不利的治疗结果并且可能需要组合治疗和/或用NAE抑制剂更具侵袭性的治疗的替代性治疗以确保有利结果和/或成功管理疾病。在一个方面，本专利技术提供适用于测定所述标记的特征(例如量、存在或变化)的试剂盒。在另一个方面，本专利技术提供确定预后和治疗或疾病管理策略的方法。在这些方面，测量包含肿瘤细胞的样品中的标记的特征，例如大小、序列、组成或量。在一个实施例中，所述肿瘤是液体肿瘤，例如血液肿瘤，例如急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症或多发性骨髓瘤。在另一个实施例中，所述肿瘤是实体肿瘤，例如黑素瘤、非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、成神经细胞瘤癌、间皮瘤、胰脏癌。在各种实施例中，测量对应于本文所述的具有一或多个突变(例如体细胞突变)的标记基因的特征，例如DNA的大小、序列、组成或量；RNA的大小、序列、组成或量和/或蛋白质的大小、序列、组成或量。当分析显示关于标记基因的信息时，例如基因是否突变、突变的一致性和/或突变基因的RNA或蛋白质量表明过度表达抑或表达不足，获得促成预后或治疗或疾病管理策略的有用信息。在一个实施例中，确定E1酶抑制，例如NAE抑制，例如MLN4924疗法策略。适用于确定预后或治疗或疾病管理策略的测试的标记基因选自由以下组成的群组：神经纤维瘤蛋白2(NF2)、母亲抗DPP同源物4(mothersagainstdecapentaplegichomolog4；SMAD4)、赖氨酸特异性脱甲基酶6A(KDM6A)、肿瘤蛋白p53(TP53)、周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)、周期素依赖性激酶抑制剂2Ap14变异体(CDKN2A_p14)，在一些情况下，F盒和包含7的WD重复结构域(FBXW7)以及在一些情况下，腺瘤性结肠息肉病(APC)。每一标记基因包括突变或改变，所述突变或改变在DNA中的存在或例如其对标记RNA和/或蛋白质特征(例如量、大小、序列或组成)的影响可以提供关于确定预后或治疗或疾病管理的信息。在一些实施例中，例如在包含肿瘤细胞的样品中适用作标记的基因或突变体或其修饰形式所具有的DNA、RNA和/或蛋白质特征(例如大小、序列、组成或量)不同于正常的DNA、RNA和/或蛋白质。本文中描述称为“标记基因”的这些基因的修饰的实例，所述基因的突变或量可以提供此类信息。本专利技术标记的突变提供关于例如用NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗之后的结果的信息。通过检查肿瘤中所鉴别的标记中的一或多者的特征，例如大小、序列、组成或量，有可能确定何种治疗剂、药剂组合、给药和/或投药方案预期在治疗之后提供有利结果。通过检查癌症中所鉴别的标记或标记组中的一或多者的特征，例如大小、序列、组成或量，还有可能确定何种治疗剂、药剂组合、给药和/或投药方案在治疗之后较不可能提供有利结果。通过检查所鉴别的标记中的一或多者的特征，例如大小、序列、组成或量，有可能因此消除无效或不当的治疗剂或治疗方案。重要地，可以基于逐个患者(patient-by-patient)进行这些确定。因此，可以确定特定治疗方案是否可能有益于特定患者或患者类型，和/或特定方案是否应该开始抑或避免、继续、中断或改变。本专利技术是针对鉴别和/或选择癌症患者的方法，所述癌症患者预期在投与治疗方案，例如包含NAE抑制剂的治疗方案，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗之后展现有利结果。此外提供鉴别预期在投与此类治疗方案之后具有不利结果的患者的方法。这些方法通常包括测量、确定、接收、储存或传递关于患者的肿瘤(例如患者的癌细胞，例如血液癌细胞或实体肿瘤细胞)中的一或多个标记或标记基因的突变的特征，例如大小、序列、组成或量的信息，任选地将所述特征与参考标记的特征，例如大小、序列、组成或量进行比较；并且在又一实施例中，鉴别或建议样品的结果是否对应于治疗方案，例如NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗方案的有利结果。此外提供的方法包括治疗方法，其进一步包括以下步骤：当在标记基因中突变的存在或患者标记的特征，例如大小、序列、组成或量表明所述患者预期用疗法，例如NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗方案展现有利结果时，相应地开始、继续或启动疗法。另外，所述方法包括治疗方法，其进一步包括以下步骤：例如如相比于经鉴别具有有利结果的接受相同治疗方案的患者，当标记基因中突变的存在或患者标记的特征，例如大小、序列、组成或量表明所述患者预期用治疗，例如用NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯方案展现不利结果时，相应地停止、中断、改变或暂停疗法。在另一个方面，提供基于标记基因中突变的存在或本文所述的患者标记中的一或多者的特征，例如、大小、序列、组成或量来分析尚未用疗法，例如NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯疗法治疗的患者并且鉴别和预测治疗结果的方法。这些方法可包括不用所述疗法，例如NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯疗法治疗，用疗法，例如NAE抑制剂治疗或用1-取代的氨基磺酸甲酯疗法与一或多种附加疗法的组合治疗；用NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯疗法的替代性疗法治疗；或用更具侵袭本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于确定是否用NEDD8活化酶NAE抑制剂治疗患者的方法，其包含：a)测量包含肿瘤细胞的患者样品中与至少一个标记基因相关的至少一个标记的至少一个特征；b)鉴别在步骤a)中所测量的所述至少一个特征是否是提供关于在用所述NAE抑制剂治疗之后的结果的信息；以及c)如果所述提供信息的特征表明所述肿瘤细胞包含至少一个其突变状态表明NAE抑制疗法的有利结果的标记基因，那么确定用NAE抑制剂治疗所述患者，其中所述至少一个标记基因是与科林‑环连接酶的活性具有相关性的肿瘤抑制基因。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.28 US 61/552,6861.一种测量至少一个标记基因的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于确定是否用NEDD8活化酶NAE抑制剂治疗患者，所述确定包含：a)使用所述试剂测量包含肿瘤细胞的患者样品中至少一个标记基因的突变状态，其中所述至少一个标记基因选自由TP53、CDKN2A、CDKN2A_p14和APC组成的群组；其中所述突变状态指示所述NAE抑制剂治疗的有利结果，其中所述NAE抑制剂是氨基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基酯；以及b)如果所述突变状态表明NAE抑制剂治疗的有利结果，那么确定用所述NAE抑制剂治疗所述患者。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述突变状态通过测量与所述至少一个标记基因相关的至少一个标记的至少一个特征而确定。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少一个特征选自由大小、序列、组成和量组成的群组。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一个标记基因的所述突变状态是突变体。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一个标记基因的所述突变状态是野生型。6.根据权利要求4所述的用途，其中所述突变体是失活性突变体。7.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少一个标记选自由关联于所述至少一个标记基因的染色体基因座、核酸和蛋白质组成的群组。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述核酸是基因组DNA、mRNA或cDNA。9.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少一个特征是序列以及所述至少一个标记是核酸。10.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者样品包含血液肿瘤细胞。11.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者样品包含实体肿瘤细胞。12.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一个标记基因是至少两个标记基因。13.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一个标记基因是CDKN2A或CDKN2A_p14。14.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一个标记基因是TP53。15.根据权利要求12所述的用途，其中所述至少两个标记基因是至少TP53和APC。16.根据权利要求1所述的用途，其中所述确定进一步包含：a)获得来自所述患者的包含肿瘤细胞的第二样品，其中在所述第二样品获得之前用所述NAE抑制剂治疗所述患者；b)测量所述第二样品中至少一个标记基因的突变状态，其中所述突变状态指示所述NAE抑制剂治疗的有利结果；以及c)如果所述第二样品中的所述突变状态表明所述NAE抑制剂治疗的有利结果，那么确定继续用所述NAE抑制剂治疗。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述第二样品中的突变状态通过测量与所述至少一个标记基因相关的至少一个标记的至少一个特征而确定。18.根据权利要求17所述的用途，其中所述至少一个特征选自由大小、序列、组成和量组成的群组。19.根据权利要求17所述的用途，其中所述至少一个标记选自由关联于所述至少一个标记基因的染色体基因座、核酸和蛋白质组成的群组。20.根据权利要求19所述的用途，其中所述核酸是基因组DNA、mRNA或cDNA。21.根据权利要求16所述的用途，其中所述至少一个标记基因的所述突变状态是突变体。22.根据权利要求16所述的用途，其中所述至少一个标记基因的所述突变状态是野生型。23.根据权利要求21所述的用途，其中所述突变体是失活性突变体。24.根据权利要求17所述的用途，其中所述至少一个特征是序列以及所述至少一个标记是核酸。25.根据权利要求16所述的用途，其中所述第二样品包含血液肿瘤细胞。26.根据权利要求16所述的用途，其中所述第二样品包含实体肿瘤细胞。27.根据权利要求16所述的用途，其中所述至少一个标记基因是至少两个标记基因。28.根据权利要求21所述的用途，其中所述至少一个标记基因是CDKN2A或CDKN2A_p14。29.根据权利要求22所述的用途，其中所述至少一个标记基因是TP53。30....

【专利技术属性】
技术研发人员：西里尔·H·贝内，史蒂芬·J·布莱克摩尔，乔纳森·L·布兰克，艾瑞克·S·莱特凯普，乔治·J·马利根，马修·C·舒，彼得·G·史密斯，杰弗瑞·E·塞特曼，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，通用医院公司以麻省总医院名义经营，
类型：发明
国别省市：美国;US