用于表达肿瘤相关抗原的癌症的肽疫苗制造技术

本发明专利技术提供了具有如SEQ ID NO:19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288所示的氨基酸序列的肽，以及具有上述氨基酸序列并且其中替换、删除或添加了1个、2个或多个(例如最多5个)氨基酸的肽，这些肽具有细胞毒T细胞诱导能力。本发明专利技术还提供了用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的药物，其含有一种或多种这样的肽作为活性成分。本发明专利技术的肽还可以用作疫苗。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2008年2月21日；申请号：200880012937.3(国际申请号：PCT/JP2008/000290)；专利技术名称：用于表达肿瘤相关抗原的癌症的肽疫苗)的分案申请。
本专利申请要求获得2007年2月21日提交的美国临时专利申请60/902,949的权利，本文以提述方式并入其全部内容用于所有目的。本专利技术涉及生物科学领域，更具体地，涉及癌症治疗领域。特别地，本专利技术涉及新型免疫原性肽，其可极其有效地用作癌症疫苗，本专利技术还涉及包含这些肽的用于治疗和预防肿瘤的药物。
技术介绍
已经证明，CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)可以识别来源于呈递在MHC-I类分子上的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens,TAA)的表位肽，并随后裂解肿瘤细胞。自从第一例TAA—MAGE家族被发现以来，使用免疫学方法已经发现了许多其它的TAA(Boon T.(1993)Int J Cancer 54:177-80.；Boon T.et al.,(1996)J Exp Med 183:725-9.；van der Bruggen P et al.,(1991)Science254:1643-7.；Brichard V et al.,(1993)J Exp Med 178:489-95.；Kawakami Y et al.,(1994)J Exp Med 180:347-52.)。现在，它们中的一些作为免疫治疗的靶标已经用于临床开发。迄今发现的TAA包括MAGE(van der Bruggen P et al.,(1991)Science 254:1643-7.)、gp100(Kawakami Y et al.,(1994)J Exp Med 180:347-52.)、SART(Shichijo S et al.,(1998)J Exp Med 187:277-88.)和NY-ESO-1(Chen Y.T.et al.,(1997)Proc.Natl.Acd.Sci.USA,94:1914-8.)。另一方面，某些已经证实在肿瘤细胞中在一定程度上特异过表达的基因产物也显示可以被识别作为用于诱导细胞免疫响应的靶标。这些基因产物包括p53(Umano Y et al.,(2001)Br J Cancer,84:1052-7.),HER2/neu(Tanaka H et al.,(2001)Br J Cancer,84:94-9.),CEA(Nukaya I et al.,(1999)Int.J.Cancer 80,92-7.)等。尽管在有关TAA的基础和临床研究中已经取得了显著的进展(Rosenberg SA et al.,(1998)Nature Med,4:321-7.；Mukherji B.et al.,(1995)Proc Natl Acad Sci USA,92:8078-82.:Hu X et al.,(1996)Cancer Res,56:2479-83.)，但是目前可用的适于癌症治疗的候选TAA数目非常有限。在癌细胞中大量表达并且其表达仅限于癌细胞的TAA应当是免疫治疗靶标的有希望的候选物。HLA-A24和HLA-A0201都是日本人和白种人中的常见HLA等位基因(Date Y et al.,(1996)Tissue Antigens 47:93-101.；Kondo A et al.,(1995)J Immunol 155:4307-12.；Kubo RT et al.,(1994)J Immunol 152:3913-24.；Imanishi et al.,Proceeding of the eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference Oxford University Press,Oxford,1065(1992)；Williams F et al.,(1997)Tissue Antigen 49:129-33.)。因此，由这些HLA等位基因呈递的癌抗原肽在治疗日本人和白种人患者的癌症方面可能特别有用。而且，已知低亲和性CTL的体外诱导通常是通过暴露于高浓度的肽，从而在抗原呈递细胞(APC)上产生高水平的可以有效激活这些CTL的特异肽/MHC复合体(Alexander-Miller et al.,(1996)Proc Natl Acad Sci USA 93:4102-7.)。最近，HLA-1类结合肽序列可以用算法进行预测(Jounal of Immunological Methods,(1995),Vol.185,pp.181-190,J.Immunol.,(1994),Vol.152,pp.163-175,protein science,(2000),Vol.9,pp.1838-1846)。然而，很难说预测的表位肽能够被切割成合适的大小，并在靶细胞表面上与HLA分子一起表达，以及被CTL识别。而且，所述的算法，例如BIMAS(http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)(Parker KC,et al.,(1994)J Immunol.；152(1):163-75.；Kuzushima K,et al.,(2001)Blood.；98(6):1872-81.))，虽然能够提示HLA分子结合肽，但是所提示的肽并不非常严格(Bachinsky MM,et.al.,Cancer Immun.2005 Mar 22；5:6.)。因此，TAA筛选仍然存在大量挑战和困难。最近在cDNA微阵列技术中取得的进展已经使人们能够构建出与正常细胞相比较的恶性细胞的基因表达谱(Okabe,H.et al.,(2001)Cancer Res.,61,2129-37.；Lin YM.et al.,(2002)Oncogene,21；4120-8.；Hasegawa S.et al.,(2002)Cancer Res 62:7012-7.)。借助这种方法能够更全面地理解癌细胞的复杂本质和癌发生的机制，并使得鉴定在肿瘤中表达失调的基因更加容易(Bienz M.et al.,(2000)Cell 103,311-20.)。在已经鉴定的在癌症中被上调的转录本中，最近发现了CDH3(GenBank Accession No.NM_001793；SEQ ID Nos.1,2),EPHA4(GenBank Accession 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种少于大约15个氨基酸的分离的肽，其选自由包含SEQ ID NO:19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列的肽所组成的群组。

【技术特征摘要】
2007.02.21 US 60/902,9491.一种少于大约15个氨基酸的分离的肽，其选自由包含SEQ ID NO:
19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、
111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、
196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列的肽所组成的群组。
2.一种具有细胞毒T细胞诱导能力的肽，其中所述肽包含选自SEQ ID 
NO:19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、
111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、
196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列，其中替换、删除或
添加了1个、2个或数个氨基酸。
3.权利要求2的肽，其中自N端起的第二个氨基酸是苯丙氨酸、酪氨
酸、甲硫氨酸或色氨酸。
4.权利要求2或3的肽，其中C端氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮
氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。
5.一种少于大约15个氨基酸的分离的肽，其选自由包含SEQ ID NO:
376、379、114、116、117、121、227、228、233、254、271、272或288
的氨基酸序列的肽所组成的群组。
6.一种具有细胞毒T细胞诱导能力的肽，其中所述肽包含选自SEQ ID 
NO:376、379、114、116、117、121、227、228、233、254、271、272或
288的氨基酸序列，其中替换、删除或添加了1个、2个或数个氨基酸。
7.权利要求6的肽，其中自N端起的第二个氨基酸是亮氨酸或甲硫氨
酸。
8.权利要求6或7的肽，其中C端氨基酸是缬氨酸或亮氨酸。
9.一种用于治疗或预防与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15和/
或17的基因的过表达相关的疾病的药物组合物，所述组合物包含权利要求
1-8的一种或多种肽或编码所述肽的多核苷酸。
10.权利要求9的药物组合物，其中与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、
13、15和/或17的基因相关的疾病包括癌症。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述癌症包括膀胱癌、乳腺癌、宫
颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散

\t型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、
SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
12.一种外来体，该外来体在其表面上呈递包含权利要求1-4的肽和
HLA抗原的复合体。
13.权利要求12的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A24。
14.权利要求13的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A2402。
15.一种外来体，该外来体在其表面上呈递包含权利要求5-8的肽和
HLA抗原的复合体。
16.权利要求15的外来体，其中该HLA抗原是HLA...

【专利技术属性】
技术研发人员：角田卓也，大泽龙司，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP