本发明专利技术涉及包含用于治疗冯维勒布兰德病和/或血友病A的分离的糖的组合物，其中所述糖是来源于ABO(H)血型抗原的易接近的糖残基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血友病A和/或冯维勒布兰德病的糖组合物 冯维勒布兰德因子（VWF)是在止血中具有两种主要作用的大的多聚化血浆糖蛋 白。首先，它通过与内皮下基质的相互作用介导血管损伤部位上的血小板栓子形成，然后是 血小板活化和聚集。第二，它作为促凝血因子VIII(FVIII)的载体分子起作用。VWF表达 限于巨核细胞和内皮细胞，但血浆VWF主要来源于内皮。其具体特征之一在于聚合物结构 为500kD- 20,OOOkD以上大小，由此最大形式在止血方面最为有效。在合成过程中，VWF 进行广泛翻译后修饰，包括二聚化、蛋白水解裂解以除去前肽和多聚化（DeMeyer,Deckmyn 和Vanhoorelbeke,Blood(2009) 113 :5049-57)。沿着分泌途径，2050个氨基酸成熟单体12 N-连接的和10 0-连接的聚糖类各自被添加，约占其总分子量的20% (Millar和Brown BloodRev(2006)20. 2 :83-92)。有意义的是，经证实VWFN-聚糖类和0-聚糖类携带ABO(H) 血型抗原（Canis等人JThrombHaemost(2010) 8.I:137-45)。其重要性突出显示为如下观 察结果：血型为O(H)的个体具有低于非-O(H)血型的VWF血浆水平20-30% (Jenkins和 O'DonnellTransfusion(2006) 46. 10 :1836-44)。尽管已经进行 了几种目的在于研究VWF 清除的研究，但是迄今为止详细过程仍然未得到完全理解。约95 %的血浆FVII分子与VWF 非共价结合，且由此表明VWF-结合的FVIII在其清除途径方面接近遵循VWF(Lenting，VAN Schooten和DenisJThrombHaemost(2007) 5.7:1353-60)。VWF缺乏导致出血性异常，称作冯维勒布兰德病（VWD)，而VWF的血浆水平升高 代表重要的血栓形成危险因素。可利用VWF(带有或不带有FVIII)的各种血浆衍生的浓 缩物治疗VWD。目前使用VWF浓缩物的治疗通常需要反复、频繁的输注。VWF清除减少和 由此半衰期的延长可以减少所需的输注频率，从而改善VWD患者的生活质量。此外，这 还可以积极地影响血友病A的治疗，这归因于FVIII半衰期与vWF半衰期的强烈相关性 (Fijnvandraat,Peters和TenCate,BritishJournalofHaematology(1995) :474-476)〇 专利技术概述 本专利技术人令人意外地发现，构成ABO(H)血型抗原的成分的易接近的糖、优选末端 糖对VWF清除具有显著影响。因此，本专利技术的一个方面在于用于治疗VWD和/或血友病A 的包含分离的糖的组合物，其中所述糖是来源于ABO(H)血型抗原的易接近的糖残基。优选 地，该组合物导致VWF的清除减少且体内半衰期增加，更优选地，该组合物导致FVIII半衰 期伴随增加。VWF可以内源产生或可以是外源性的。它可以是血浆衍生的或重组产生的。 所述分离的糖可以是单一的糖或半乳糖、岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺的任意两种 或所有种。分离的糖可以是寡糖或糖肽的一部分，其作为易接近的糖残基例如作为末端糖 残基，或它可以是单糖，但并非是红细胞上的天然ABO(H)血型抗原。此外，衍生自半乳糖、 岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺的化学修饰的糖可以发挥相同的作用且由此也包括在本专利技术 中。 在接受外源性VWF的受试者的情况中，可以将所述组合物给予有此需要的受试 者，然后给予VWF或与VWF同时给予，乃至在给予VWF之后给予。优选地，在给予VWF之前 给予本专利技术的组合物。 本专利技术的另一个方面在于药物产品，其包含上述组合物和包含VWF的组合物，作 为组合制剂用于同时、单独或依次地用于治疗VWD或血友病A。 本专利技术的另一个方面在于组合物，其包含VWF和作为单糖或一种或多种寡糖类或 糖肽类的易接近的例如末端的残基的一种或多种半乳糖、岩藻糖或N-乙酰半乳糖胺或其 化学修饰形式，该组合物用于治疗VWD或血友病A。 本专利技术的另一个方面在于包含两种或多种分离的糖的组合物，其中所述糖选自半 乳糖、岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺或其化学修饰形式。所述两种或多种分离的糖可以作为单 糖或作为糖肽或寡糖结构的易接近的例如末端、但不是天然ABO(H)血型抗原的糖存在。 本专利技术的另一个方面在于上述组合物，其用于医疗应用，特别是用于治疗VWD或 血友病A。 优选地，上述任意组合物中包含的糖通过抑制VWF与清除作用受体相互作用增加 VWF在哺乳动物血液中的存活。根据Zalensky&Gready(2005)FEBS-Journal272, 6179-6217 给出的定义，优选 地，清除作用受体是C-型凝集素样受体，更优选它选自C-型凝集素受体脱唾液酸糖蛋白 和DC受体和胶原凝素的亚型。更优选地，C-型凝集素样受体选自ASGR、CLEC4M、CLEC10A、 CLEC4F、胶原凝集素-12。 在另一个优选的实施方案中，所述清除作用受体是A类清除作用受体，例如清除 作用受体A5(SCARA5)。 专利技术详述 本专利技术人令人意外地发现，牛脱唾液酸胎球蛋白和脱唾液酸基-α-l-酸-糖蛋白 优先结合半乳糖受体（例如脱唾液酸糖蛋白受体，肝中的ASGPR)，阻断VWF清除，这表明这 种受体是潜在的体内VWF清除作用受体。如上所述，本专利技术人还令人意外地发现，易接近 的，例如末端的ABO(H)血型抗原的糖残基通过自身对VWF清除具有显著影响。因此，本发 明的一个方面在于用于治疗血友病A和/或VWD的包含分离的、未修饰的或化学修饰的糖 的组合物，其中所述糖在其天然环境中是易接近的、来源于ABO(H)血型抗原的糖残基，而 以分离形式使用，即不作为ABO(H)血型抗原的组成部分。 优选地，所述组合物减少VWF的体内清除，从而导致FVIII浓度伴随增力口。优选地， VWF的体内清除减少至少1. 5倍、更优选至少2倍、2. 5倍或3倍，甚至更优选所述清除减少 至少3. 5倍、4倍或4. 5倍，最优选所述清除减少至少5倍、乃至6倍。VWF可以内源产生或可以具有外源性来源。它可以是血浆衍生的或重组产生的。 如果以重组方式产生，则它可以是VWF与半衰期延长部分的融合蛋白，例如白蛋白融合体 或Fc-融合体。可选择地或另外，VWF自身可以被修饰以增加其半衰期，例如通过修饰糖结 构或通过结合（例如聚乙二醇化，聚唾液酸）。 所述分离的糖可以是如下的一种或多种；未修饰的半乳糖、优选D-半乳糖、更优 选β-D-半乳糖，岩藻糖、优选L-岩藻糖、更优选a-L-岩藻糖，和N-乙酰半乳糖胺、优选 a-N-乙酰半乳糖胺，和/或半乳糖、岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺的化学修饰形式，它们可 以以较高亲和力结合清除作用受体，例如ASGPR。在寡糖或糖肽、但不是红细胞上天然的 ABO(H)血型抗原中可以包含分离的可能是化学修饰的糖作为易接近的例如末端的糖残基， 或它可以是单糖。如果在寡糖或糖肽中包含，则优选它通过作为血型抗原中存在的相同类 型的键结合分子。 在接受外源性VWF的受试者的情况中，可以将所述组合物给予有此需要的受试 者，然后给予VWF或与VWF同时给予，乃本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗血友病A和/或冯维勒布兰德病的包含分离的糖的组合物，其中所述糖是来源于ABO(H)血型抗原的易接近的糖残基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.08 EP 12167178.81. 用于治疗血友病A和/或冯维勒布兰德病的包含分离的糖的组合物，其中所述糖是 来源于ABO(H)血型抗原的易接近的糖残基。2. 权利要求1的组合物，其中冯维勒布兰德因子的体内清除减少。3. 权利要求2的组合物，其中冯维勒布兰德因子的体内清除减少导致表示因子VI I I 浓度的曲线下的面积伴随增加。4. 权利要求1-3任一项的组合物，其中冯维勒布兰德因子是内源性产生的。5. 权利要求1-3任一项的组合物，其中冯维勒布兰德因子具有外源性来源。6. 权利要求5的组合物，其中冯维勒布兰德因子是血浆衍生的。7. 权利要求5的组合物，其中冯维勒布兰德因子是重组的。8. 上述权利要求任一项的组合物，其中所述分离的糖是半乳糖、岩藻糖和N-乙酰半乳 糖胺及其化学衍生物的一种或多种。9. 权利要求8的组合物，其中所述糖作为易接近的残基包含在寡糖或糖肽中。10. 权利要求1和5-9任一项的组合物，其中将该组合物给予有此需要的受试者，然后 给予冯维勒布兰德因子。11. 药物产品，包含上述权利要求任一项的组合物和包含冯维勒布兰德因子的组合物 作为组合制剂，其用于同时、单独或依次应用于治疗冯维勒布兰德病...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·舒尔特，R·斯皮瑞格，S·措尔纳，M·摩西斯，W·沃姆斯贝彻，HA·司道赫，
申请(专利权)人：德国杰特贝林生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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