基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新颖的基于四氢萘酮的胺和它们在治疗中枢神经系统(CNS)病症症的应用，所述中枢神经系统病症例如抑郁症、注意力缺乏活动过强病症(ADHD)和帕金森氏病。本发明专利技术另外涉及包含本发明专利技术的化合物和组合物的药物组合物，以及抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺多巴胺和去甲肾上腺素的方法，和调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及新颖的基于四氢萘酮的胺和它们在治疗中枢神经系统(CNS)病症症的应用，所述中枢神经系统病症例如抑郁症、注意力缺乏活动过强病症(ADHD)和帕金森氏病。本专利技术另外涉及包含本专利技术的化合物和组合物的药物组合物，以及抑制从突触间隙再摄取一种或多种单胺多巴胺和去甲肾上腺素的方法，和调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。【专利说明】基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂 本申请是中国专利申请号200680053376. 2 (PCT/US2006/049069)，申请日2006年 12月21日，专利技术名称为"基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂"的分案申请。 相关申请的交叉引用 根据35 U.S.C. § 119(e)，本申请要求2005年1月5日提交的美国临时专利申请 60/756, 555的优先权，所述申请被全文并入本文用于所有目的。 专利
本专利技术涉及用于治疗中枢神经系统（CNS)病症的化合物和组合物。 专利技术背景 精神性障碍是以产生认知、感情、情绪、或情感异常的可识别症状为特征的脑的病 理学状况。这些病症可以在症状的严重程度、持续时间、和功能性损害方面有所不同。精神 性障碍在全世界有数百万的患者，由于生产能力丧失和依赖性护理而产生巨大的痛苦和经 济负担。 在过去的几十年，药理学活性剂治疗精神性障碍的应用大幅增加，主要是由于在 神经科学和分子生物学二者方面的研究的进展。另外，化学家在创制更有效的治疗剂方面 变得越来越成熟，所述治疗剂具有更少副作用，目的在于纠正伴随精神错乱的生化改变。 然而，尽管已经出现了许多进步，但是使用目前的药学活性剂仍不能治疗许多精 神病学疾病或治疗不充足。另外，许多当前的活性剂与精神病学疾病无关的分子靶相互作 用。这种无选择的结合可以产生副作用，所述副作用可以极大地影响治疗的整个结果。在 一些情况中，副作用如此严重，以至于需要停止治疗。 抑郁症是一种情感障碍，不能通过任何单一的原因或理论解释其发病机理。其 特征在于持续的情绪低落或对自身环境兴趣减弱，伴随有以下症状的至少几种：活力和动 机降低、难以集中精力、睡眠和食欲改变，并且有时有自杀的想法（American Psychiatric Association!Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washin gton, American Psychiatric Association, 1994)。重症抑郁症涉及高比例的发病率和死 亡率，有 10-25%的自杀比例（Kaplan H I，Sadock B J(eds):Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p.866)。 抑郁症被认为是由去甲肾上腺素能或5-羟色胺能系统的功能异常引起，更具体 地，是由功能上重要的肾上腺素能或5-羟色胺能受体的某些神经递质（NT)不足引起的。 神经递质由于与特异性受体相互作用而产生它们的作用。包括去甲肾上腺素（NE) 和/或血清素（5-羟色胺，或5-HT)的神经递质在脑神经元中合成并且储存在泡囊中。在 神经冲动时，NT被释放到突触间隙中，在那里它们与各种突触后受体相互作用。5-HT和/ 或NE突触水平的区域性不足被认为与抑郁症的病因学、觉醒、和注意力有关。 去甲肾上腺素涉及调节觉醒、梦、和情绪。去甲肾上腺素还可以通过收缩血管和增 加心率而有助于调节血压。 5-羟色胺（5-HT)涉及各种病症的病因学或治疗。对5-HT的最广泛研究是关于 CNS。5-HT的功能众多，包括控制食欲、睡眠、记忆和学习、温度调节、情绪、行为（包性行为 和致幻行为）、心血管功能、平滑肌收缩、和内分泌调节。在外周，5-HT似乎是在血小板动态 平衡和胃肠道活动性方面起到主要作用。5-HT的作用通过三个主要的机制终止：扩散、代 谢、和再摄取。终止5-HT作用的主要机制是通过突触前膜的再摄取。在5-HT作用于其各 种突触后受体之后，通过摄取机制将其从突触间隙移开回到神经末端，所述摄取机制涉及 特异性膜转运蛋白，以与其它生物胺相似的方式进行。选择性抑制这种摄取的活性剂增加 突触后受体的5-HT浓度，并且已经被认为可用于治疗各种精神性障碍，特别是抑郁症。 近几年来治疗抑郁症的方法已经涉及使用通过抑制NE和5-HT的代谢（例如， 单胺氧化酶抑制剂）或再摄取（例如，三环抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI))来增加NE和5-HT水平的活性剂。 在美国有超过二十（20)种获批的抗抑郁药。现用的经典的三环抗抑郁药（TCA) 主要阻断NE的摄取，并且在不同程度上阻断5-HT的摄取，取决于它们是否是仲胺或叔胺。 与仲胺类例如地昔帕明相比，叔胺类例如丙米嗪和阿米替林是比儿茶酚胺类更有选择性的 5-HT摄取抑制剂。 已经研究了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为可能的抗抑郁药。氟西汀 (MOMGi))、舍曲林（ZOLOFT?)、和帕罗西汀（PAUL藝）是目前在美国市场上的 SSRI的三个实例。这些活性剂似乎不具有比TCA更大的效力，而且它们通常不具有更快的 作用起效；然而它们确实具有引起较少副作用的优点。在这三种SSRI中，帕罗西汀是最有 效的5-HT摄取抑制剂，氟西汀效力最低。舍曲林具有最大的5-HT对NE摄取选择性，氟西汀 的选择性最小。氟西汀和舍曲林产生活性代谢物，而帕罗西汀代谢为无活性的代谢物。通 常，SSRI只影响5-羟色胺的摄取并且表现出很少或没有对各种受体系统（包括毒蕈碱受 体、肾上腺素能受体、多巴胺受体、和组胺受体）的亲合力。 除治疗抑郁症之外，已经研究了 SSRI的几个其它可能的治疗应用。它们包括用于 治疗阿尔茨海默氏病、攻击行为、经前期综合征、糖尿病性神经病变、慢性疼痛、纤维肌痛、 和酒精滥用。例如，氟西汀获批用于治疗强迫症（OCD)。具有特别重要性的是观察到5-HT 通过增加食物诱导的饱满感和降低饥饿感而减少食物消耗，而不产生与安非他明样药物有 关的滥用倾向的特性作用。因此，有兴趣将SSRI用于治疗肥胖症。 文拉法辛(BFFEX0R?)是双重再摄取抗抑郁药,其在化学上和药理学上不同于 经典的TCA和SSRI，在于它作为5-HT和NE二者的有效的摄取抑制剂起作用。文拉法辛及 其主要代谢物都不具有显著的对肾上腺素a-1受体的亲合力。文拉法辛具有相当于TCA 的效力，并且具有与SSRI相似的温和的副作用特征。 多巴胺被猜测在精神病和某些神经变性疾病例如帕金森氏病中起主要作用，其中 多巴胺能神经元缺乏被认为是其病理学基础。多巴胺影响脑的控制运动、情绪反应、和体验 愉快和疼痛的能力的过程。DA的调节在人的精神和身体健康方面起到决定性的作用。某 些药物通过在突触中防止DA再摄取、释放更多的DA来增加DA浓度。一个实例是哌甲酯 (RITALIN?),治疗上用于治疗儿童运动机能亢进和精神分裂症的症状。多巴胺异常被 认为是急性精神分裂症中看到的某些中心注意异常的基础。 使用这些药物涉及治疗滞后。在实现临床意义上的症状解除之前，患者必须服药 至少三（3)周。此外，很多患者对当前的治疗根本没有响应。例如，目本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)的结构的化合物：其中n为选自0到2的整数；D为选自以下组的成员：CX2、CX‑Ar1、CX‑(CR1R2)nNR3R4、N‑Ar1和N‑(CR1R2)nNR3R4；m为选自0到6的整数，条件是在D为N‑Ar1或N‑(CR1R2)nNR3R4时，则m不大于5；每个X是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、＝X1、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，其中X1为选自以下组的成员：O、S、和NOR5’，其中R5’为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、和被取代或未被取代的杂烷基；每个R5、R6和R7为独立地选自以下组的成员：H、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基,其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3‑到7‑元环；Ar1为选自以下组的成员：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和稠环系统；V和W为独立地选自以下组的成员：H、卤素、CF3、CN、OR9、SR9、S(O)2R9、NR10R11、NR10S(O)2R9、NR10C(O)R9、酰基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、和被取代或未被取代的杂环烷基，其中V和W与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5‑到7‑元环；每个R9、R10和R11是独立地选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基；其中R9、R10和R11中的两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3‑到7‑元环；每个R1和R2是独立地选自以下组的成员：H、卤素、CN、CF3、OR12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R12为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；R3和R4为独立地选自以下组的成员：H、OR13、酰基、S(O)2R14、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基，其中R13为选自以下组的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；R14为选自以下组的成员：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基；和其中R1、R2、R3和R4中的至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3‑到7‑元环,及其任何对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映体富集的混合物、和对映纯形式。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，王凤江，S·C·玛尔科姆，M·C·赫维特，L·R·布什，M·瓦内，U·坎贝尔，S·R·恩格尔，L·W·哈迪，P·考什，马建国，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US