本发明专利技术公开了具有不寻常的特性组合的新型结合磷脂酰丝氨酸的构建体，及一系列的其诊断和治疗缀合物。所述新型构建体有效地结合疾病中的磷脂酰丝氨酸靶并增强其破坏，并还可以将所附着的成像或治疗剂特异性地递送至疾病位点。还公开了在肿瘤血管靶向、癌症诊断和治疗中使用所述新型构建体组合物、治疗缀合物及其组合以及用于治疗病毒感染和其他疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了具有不寻常的特性组合的新型结合磷脂酰丝氨酸的构建体，及一系列的其诊断和治疗缀合物。所述新型构建体有效地结合疾病中的磷脂酰丝氨酸靶并增强其破坏，并还可以将所附着的成像或治疗剂特异性地递送至疾病位点。还公开了在肿瘤血管靶向、癌症诊断和治疗中使用所述新型构建体组合物、治疗缀合物及其组合以及用于治疗病毒感染和其他疾病的方法。【专利说明】与磷脂酰丝氨酸结合的Fe融合构建体及其治疗用途 本申请是申请日为2006年1月24日、申请号为200680007064. 8、专利技术名称为"与 磷脂酰丝氨酸结合的Fe融合构建体及其治疗用途"的专利技术专利申请的分案申请。 专利技术背景 本申请要求于2005年1月24日提交的共同未决的美国临时申请系列号 60/646, 333的优先权，该临时申请的公开内容，包括说明书、权利要求、附图和序列，特别引 入本文作为参考而并未放弃。 1.专利
本专利技术涉及磷脂酰丝氨酸生物学领域，以及涉及治疗肿瘤和病毒感染。它提供了 不寻常的新构建体、组合物、方法和组合，其用于肿瘤血管靶向和癌症治疗，和用于治疗病 毒感染及其他疾病。本专利技术特别提供了具有不寻常的特性组合的新型结合磷脂酰丝氨酸的 构建体，及其诊断和治疗缀合物。所述新型构建体有效地结合磷脂酰丝氨酸疾病靶并增强 其破坏，并还可以将治疗剂递送至特定位点，因此提供了一系列用于治疗癌症、病毒感染和 其他疾病的方法。 2?相关领域的描述 肿瘤细胞对化学治疗剂的抗性在临床肿瘤学中是一个重要问题。在肿瘤治疗中要 解决的另一主要问题是期望"全部细胞杀死"，即，杀死所有能不受控制地生长并替代通过 治疗可去除的任何肿瘤块的所谓"克隆形成性"恶性细胞。尽管在此领域内有了一定的进 展，但这仍是为何许多普遍形式的人类癌症依然耐受有效的化学治疗干预的两个主要原 因。 对于开发接近"全部细胞杀死"的疗法这一目的而言，某些类型的肿瘤比其他类型 更易受治疗的影响。例如，软组织肿瘤（例如淋巴瘤）以及血液和造血器官肿瘤（例如白 血病）通常比实体瘤（例如癌）对化学疗法更具有反应性。 软组织肿瘤和基于血液的肿瘤对于化学疗法的易感性的一个原因是淋巴瘤和白 血病细胞对于化学治疗干预的更大的可达性。简而言之，大部分化学治疗剂到达实体瘤块 的所有细胞比到达软组织肿瘤和基于血液的肿瘤的所有细胞要难得多，因此完成全部细胞 杀死也要困难得多。增加化学治疗剂的剂量在大部分情况下常常会导致毒副作用，这通常 限制了常规抗肿瘤剂的效力。 另一肿瘤治疗策略是使用"免疫毒素",其中用抗肿瘤细胞抗体将毒素递送至肿瘤 细胞。不过，和化学治疗方法一样，免疫毒素疗法在应用于实体瘤时也存在着明显的缺点。 例如，抗原阴性或抗原缺乏性细胞能存活并再恢复生成肿瘤或导致进一步的转移。实体瘤 对基于抗体的疗法有耐受性的另一原因是肿瘤块对于大分子试剂例如抗体和免疫毒素来 说通常是不能渗透的。肿瘤内的物理扩散距离和间质压力都是对此类型疗法的重要限制因 素。 一种经改良的治疗策略是靶向实体瘤的血管结构。靶向肿瘤血管而非肿瘤细胞本 身具有一定的优越之处，即不太可能导致抗性肿瘤细胞的形成，而且被靶向的细胞容易接 近。此外，血管的破坏导致抗肿瘤效应的扩大，因为许多肿瘤细胞依赖单一血管来提供其氧 气和养分。示例性的血管靶向剂（VTAs)在美国专利号5, 855, 866、5, 965, 132、6, 261，535、 6, 051，230和6, 451，312中得到描述，这些文献描述了将抗细胞剂和毒素靶向递送至肿瘤 血管结构的标记物。 另一有效的血管靶向方法是将凝血因子靶向在肿瘤血管结构或基质中表达 或吸附的标记物（Huang等人，1997 ;美国专利号6, 093, 399、6, 004, 555、5, 877, 289和 6, 036, 955)。将促凝剂而非毒素递送至肿瘤血管结构具有另外的优越之处，即降低了免疫 原性，并甚至减少了产生毒副作用的风险。如美国专利号5, 877, 289中所公开的，用于此类 肿瘤特异性"凝血配体（coaguligand) "中的优选凝血因子是截短形式的人凝血诱导蛋白 质，组织因子（TF)，其是血液凝固的主要起始因子。 最近，磷脂酰丝氨酸（PS)被鉴别为肿瘤血管结构的特异性标记物（Ran等人， 1998)。这引起了对用于递送抗细胞剂、毒素和凝血因子至肿瘤血管的新型抗PS免疫缀合 物的开发（美国专利号6, 312, 694、6, 783, 760和6, 818, 213)。此外，还发现未缀合的针对 PS的抗体无需与治疗剂附着就可发挥抗癌作用，这已知为用于肿瘤血管靶向和治疗的磷脂 酰丝氨酸"裸露抗体"方法（美国专利号6, 406, 693)。 尽管前述方法已促进了肿瘤治疗技术的发展，但仍需要开发另外的治疗和血管靶 向剂以扩展治疗选择的数目和功效。重要的进展将是鉴定具有抗癌特性及在其他系统例如 在治疗病毒感染中的疗效的一组治疗剂。产生可以由两种人组分制备的新型靶向构建体， 特别是不依赖于使用用于靶向的抗体的那些构建体，将是重要的发展，其提供了经改善的 安全性。设计和开发增强患者自身针对疾病的应答，即增加宿主效应器功能的新试剂，将在 治疗应答最大化中具有重大价值，特别是其中相同机制可以影响癌症及其他疾病例如病毒 感染和疾病。 专利技术概沭 本专利技术通过提供新型构建体、组合物、方法和组合用于肿瘤血管结构靶向和癌症 治疗和用于治疗病毒感染及其他疾病，从而解决了现有技术的前述和其他需要。本专利技术特 别提供了具有不寻常的特性组合的新型结合磷脂酰丝氨酸的构建体，它有效地结合疾病中 的磷脂酰丝氨酸靶并增强其破坏，例如通过增加宿主效应器功能。还提供了一系列的缀合 物组合物，其中所述新型构建体附着至其他的生物学试剂、诊断剂和治疗剂，它们可以被 特异地递送至疾病位点。本专利技术进一步提供了在肿瘤血管结构靶向、癌症治疗中使用所述 新型构建体和缀合物及其组合以及用于治疗病毒感染和其他疾病的有效方法。 当用于整个申请文件各处时，术语"a"和"an"用于指"至少一种（个）"、"至少第 一种（个）"、"一种（个）或多种（个）"或"众多"的所提及的组分或步骤，除非在其后特 别说明了上限。因此，如本文所使用的，"a construct"指"至少第一种构建体"。正如任何 单一试剂的量一样，本领域普通技术人员根据本公开内容将了解各组合的可操作限度和参 数。 受体-抗体（ReceptorBody)和P -抗体（BetaBody):本专利技术首先提供了一系列 结合磷脂酰丝氨酸的构建体组合物，其中所述构建体包含可操作地附着至至少第一种抗体 Fc区的至少第一种磷脂酰丝氨酸结合蛋白、多肽或受体。连接磷脂酰丝氨酸结合蛋白、多肽 或"受体"至"抗体" Fc区产生了术语"受体-抗体"，这在本文中用于指本专利技术的结合磷脂 酰丝氨酸的Fc构建体。 本专利技术构建体或受体-抗体一般包含至少第一种抗体Fe区，其可操作地附着至至 少第一种磷脂酰丝氨酸结合蛋白或多肽、受体、配体或肽。在本文中简洁地使用的术语"磷 脂酰丝氨酸结合蛋白"指所有磷脂酰丝氨酸结合蛋白、多肽、受体、配体和肽。 在许多实施方案中，"磷脂酰丝氨酸结合蛋白"在附着至抗体Fe区从而形成本专利技术 构建体时将保留本文档来自技高网...
【技术保护点】
构建体，其包含可操作地附着至至少第一种磷脂酰丝氨酸结合蛋白的抗体Fc区。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·E·斯奥比，T·A·鲁斯特，S·W·金，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，派瑞格恩医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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