双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法。该注射液是由下述配方的原料中加入灭菌用注射用水制成的注射剂：双氯芬酸钠30～50mg/ml，盐酸利多卡因5～15mg/ml，甘露醇40～60mg/ml，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯40～60mg/ml。本发明专利技术的复方注射液，不但能降低注射时对病人产生的疼痛感，且药物制剂稳定，无溶血性，致过敏性低。

【技术实现步骤摘要】
双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射制剂及其制备方法。
技术介绍
双氯芬酸钠，化学名2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐，属于非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛及解热作用。用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。双氯酚酸钠在注射使用时，病人疼痛感强烈。盐酸利多卡因，化学名N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐，为芳香胺的酰胺化合物，利多卡因局部麻醉作用穿透性好，扩散性强，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。以上两者制备为复方药物注射液时，可以降低病人局部注射疼痛。双氯芬酸钠在水中的溶解度较小，盐酸利多卡因易溶于水，由于溶解性能的差异，两者在制成复方药物注射液时必需借助于药用表面活性剂，即乳化剂增溶才能够形成均一稳定的药物制剂。现有技术表明：目前在制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方制剂时一般采用吐温-80作增溶剂，但吐温-80在药物制备过程中经过高温灭菌后，在后期的储存过程中容易酸败，导致杂质含量上升，这是其一；其二，吐温-80本身也具有较强的溶血性和致过敏性，导致注射液发生不良反应的几率升高，临床用药有风险。申请号200910014260.3，名称为“一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液及其制备方法”，提供了一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液的制备方法，该注射液含有双氯芬酸钠、盐酸利多卡因、乙二胺四乙酸二钠，及丙二醇、聚乙二醇、亚硫酸钠中的一种或几种，其中双氯芬酸钠含量为30～50mg/ml，盐酸利多卡因含量为10～15mg/ml，乙二胺四乙酸二钠含量为1～3mg/ml，丙二醇含量为10～20%（V/V），聚乙二醇含量为15～30%（V/V），该方法可以避免有效成份双氯芬酸钠在产品制备过程中析出的技术难题。该专利技术中虽然未涉及吐温-80，但由于添加的辅料较多，因此带来不良反应及过敏反应的风险仍较大，由此更需一种质量稳定、安全性好的双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在解决以上技术问题，提供一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法。本专利技术的复方注射液，不但能降低注射时对病人产生的疼痛感，且药物制剂稳定，无溶血性，致过敏性低。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液，其特征在于：它是由下述配方的原料中加入灭菌用注射用水制成的注射剂：双氯芬酸钠30～50mg/ml，盐酸利多卡因5～15mg/ml，甘露醇40～60mg/ml，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯40～60mg/ml。优选的配方为：双氯芬酸钠37.5mg/ml，盐酸利多卡因10mg/ml，甘露醇50mg/ml，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯50mg/ml。所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯也称为聚乙二醇15硬脂酸酯，商品名为SolutolHS15，作为注射液的增溶剂。所述双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液的制备方法包括如下工艺步骤：（1）取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸，加入到二分之一处方量的35～45℃注射用水中，充分搅拌溶解作为备用液A；（2）在备用液A中，加入双氯芬酸钠，并充分搅拌使其溶解，作为备用液B；（3）在备用液B中再依次加入处方量的甘露醇、盐酸利多卡因，充分搅拌溶解，补充注射用水至处方量；（4）然后采用多级过滤、终端采用0.22μm的除菌过滤器过滤、洗烘灌联动生产线洗瓶烘瓶灌封、灭菌（F0>8）、包装即得。本专利技术所述的注射液具有的质量更稳定可靠性是通过长期稳定性试验得出的结论。本专利技术所述的注射液具有的低致过敏性试验是通过过敏性试验研究，给予豚鼠双氯酚酸钠盐酸利多卡因药物制剂后，观察其过敏反应而得出的结论。为了说明采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为本专利技术双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液的稳定性，我们对采用最佳用量配比制备而成的注射液，采用灭菌条件115℃热压灭菌30分钟，然后在常温条件下放置3、6、12、24月，取样检测做含量检测，其试验结果如下：从表1可以看出，采用本专利技术配比及方法制备而成双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液室温长期留样，产品的有效成分的标示量并未明显变化，同时有关物质的含量也未发生明显变化，说明该制剂是稳定可靠的。为了说明本专利技术的低致过敏性效果，我们采用如下药理试验加以说明：双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液过敏性试验研究【目的】考察本单位生产的双氯芬酸钠利多卡因注射液的全身过敏试验（ASA），为申报及临床安全用药提供支持。【方法】以豚鼠为实验动物，给予双氯芬酸钠利多卡因注射液后观察其过敏反应，并采用ELISA法测定激发后动物血清中IgE及组胺、SC5b-9的含量变化。【结果】试验结果参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行记录和分析。一、试验材料1.药品供试品：规格2ml:双氯酚酸钠75mg盐酸利多卡因20mg批号20110401生产厂家成都力思特制药股份有限公司。阴性对照品：0.9%氯化钠生理盐水生产厂家四川科伦药业股份有限公司生产。模型对照品：卵蛋白粉规格100g/瓶国药集团化学试剂有限公司生产。阳性药对照品：采用常规增溶剂吐温-80生产工艺生产的双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液2.试剂组胺检测试剂（IBLinternational,Germany）IgE检测试剂(R＆DCo.,USA)豚鼠SC5b-9B4ELISA试剂盒3.动物豚鼠36只，体重250～300g，18雌18雄，符合一级动物标准，由四川省实验动物专委会养殖场提供，动物生产许可证号：SCXK（川）2008-14号；采用豚鼠全价颗粒饲料，由四川省实验动物专委会养殖场提供；自由饮用城市生活饮水；饲养环境为普通系统，温度16～26℃，相对湿度40～70%，自然通风、换气，自然光照；4.仪器电子天平，BS600L型，量程600g，精密度0.1g，上海友声衡器有限公司生产；电子天平，FA1004型，量程100g，精密度0.0001g，上海良平仪器仪表有限公司生产；酶标仪，SunriseBasicTecan,Austria离心机，移液器；5.材料一次性使用无菌注射器，规格：1ml，批号：20120122，江西洪达医疗器械集团有限公司生产。一次性使用无菌注射器，规格：2.5ml，批号：20101212，江西洪达医疗器械集团有限公司生产。一次性使用无菌注射器，规格：5ml，批号：20101009，成都市新津事丰医疗器械有限公司生产。一次性离心管，规格：2.5ml，批号：二、实验系统及选择理由试验时在成都岐黄药物非临床研究有限公司动物房豚鼠观察室观察和试验，动物使用许可证号：SYXK（川）2010－096。选择理由：根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》过敏试验选择使用豚鼠，为一级试验动物，故在开放系统中饲养及观察。三、试验分组取豚鼠36只，按体重分层分组，分为6组，6只/组，雌雄各半：阴性对照组（0.9%生理盐水）、模型对照组（卵蛋白粉）、阳性药高剂量组、阳性药低剂量组、供试品高剂量组、供试品低剂量组。四、试验设计1、剂量设计依据《国家食本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液，其特征在于：它是由下述配方的原料中加入灭菌用注射用水制成的注射剂：双氯芬酸钠30～50mg/ml，盐酸利多卡因5～15mg/ml，甘露醇40～60 mg/ml，聚乙二醇‑12‑羟基硬脂酸酯40～60 mg/ml。

【技术特征摘要】
1.一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液的制备方法，其特征在于：原料的重量配比为：双氯芬酸钠60g，盐酸利多卡因10g，甘露醇80g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯80g，加注射用水调节成2000ml，制成1000瓶；（1）取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸，加入到二分之一处方量的35～45℃注射用水中，充分搅拌溶解作为备用液A；（2）在备用液A中，加入双氯芬酸钠，并充分搅拌使其溶解，作为备用液B；（3）在备用液B中再依次加入处方量的甘露醇、盐酸利多卡因，充分搅拌溶解，补充注射用水至处方量；（4）然后采用多级过滤、终端采用0.22μm的除菌过滤器过滤、洗烘灌联动生产线洗瓶烘瓶灌封、F0>8灭菌、包装即得。2.一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因复方药物注射液的制备方法，其特征在于：原料的重量配比为：双氯芬酸钠80g，盐酸利多卡因20g，甘露醇100g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯100g，加注射用水调节成2000ml，制成1000瓶；（1）取聚乙二醇-12-羟基硬脂酸，加入到二分之一处方量的35～45℃注射用水中，充分搅...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，金红娣，梁慧蓉，
申请(专利权)人：成都力思特制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51