一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂的结构式为其中R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基、卤素。该系列抑制剂在体外对ABL1激酶有一定的抑制作用，且能够抑制肿瘤细胞K562的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备，尤其是CML(慢性粒细胞性白血病)药物。本发明专利技术提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药
，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
慢性髓细胞性白血病(CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。在西方国家，CML约占成人白血病的15-20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(BCR-ABL)融合基因过度表达的Bcr-Abl蛋白引起的。目前，出现了多种针对BCR-ABL为靶标的小分子抑制剂，但都存在耐药性问题，因此Bcr-Abl突变耐药性是该研究领域的一大难题，随之新型Bcr-Abl抑制剂的研究和开发就成为药学领域的热点之一。
技术实现思路
本专利技术解决的问题在于提供一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，能够应用于抗肿瘤药物的制备。为达到上述目的，本专利技术是通过以下技术方案来实现的：一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：其中，R1为酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基或卤素。所述的R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团。所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻。一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，包括以下步骤：1)2-氨基-5-溴吡啶和不同的酰氯反应得到不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；2)不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸；3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；4)不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。所述的步骤1)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟；然后在冰浴条件下滴加酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，用二氯甲烷稀释，洗涤，然后用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；所述的步骤2)的具体操作为：将N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH值至析出固体，过滤，得4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸。所述的步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；所述的步骤4)的具体操作为：将4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。对羧基苯硼酸的制备步骤具体为：将Mg条和碘加入反应瓶中，用氮气保护，在加热条件下加入对甲溴苯的无水THF溶液，进行回流反应，反应完后冷却至室温，将反应装置转移到低温反应仪中，加入硼酸三甲酯的无水THF溶液，在室温下反应，之后加入HCl溶液进行水解，反应完全后，旋除THF，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋除溶剂，无水乙醇重结晶得对甲基苯硼酸；将对甲基苯硼酸在冰浴条件下溶于1mol/L的NaOH溶液中，之后滴加到KMnO4、四丁基溴化铵的水溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，再加入少量乙醇淬灭，然后抽滤，滤液用浓盐酸调节pH值至析出固体，得对羧基苯硼酸。所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，是新型的具有抗Bcr-Abl激酶活性的化合物，在体外对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。实验结果表明本专利技术所制备的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂能够有效地抑制Bcr-Abl的活性并抑制肿瘤细胞的生长和增殖，说明所制备的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂可用于制备Bcr-Abl抑制剂药物和抗肿瘤药物。本专利技术提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。附图说明图1为5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的合成路线图；其中化合物1为对溴甲苯，化合物2为对溴甲苯的格式试剂，化合物3为对甲基苯硼酸；化合物为4为对羧基苯硼酸，化合物5为2-氨基-5-溴吡啶，化合物6为不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺，化合物7为4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸，化合物8为不同取代基的苯甲酸，化合物9为不同取代基的苯甲酸特戊酸酐中间体，化合物10为不同取代基的苯甲酰哌嗪，化合物P1-P12为目标化合物即5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。图中标注的具体为：(a).Mg,I2,THF,回流,N2；(b)B(OMe)3,THF,-20℃；(c).NaOH(1M),KMnO4,TBAB,H2O；(d)acetylchlorideormethanesulfonylchlorideorpivaloylchloride,triethylamine,DCM,0℃→r.t.；(e)Pd(Pph3)4,Cs2CO3,CH3CN/H2O(V:V＝3:2),90℃；(f)pivaloylchloride,TEA,DCM,r.t.30min；(g)ethanol,r.t.；(h)ClCOO-iBu,NMM,DCM,0℃；Mono-acylatedpiperazine,NM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑苯基吡啶‑2‑胺类Bcr‑Abl抑制剂，其特征在于，具有如下结构式：其中，R1为酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)2-氨基-5-溴吡啶和带有R1基团的酰氯反应得到化合物6；2)化合物6和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到化合物7；3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：化合物8和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到化合物10；4)化合物7与化合物10通过混合酸酐方法得到5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂；其中，化合物6的结构式为化合物7的结构式为化合物8的结构式为化合物10的结构式为制得的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的结构式为R1为R2为3-CF3、4-Cl-3-CF3、3,4-二氟或3-OCH3。2.根据权利要求1所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟；然后在冰浴条件下滴加带有R1基团的酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，用二氯甲烷稀释，洗涤，然后用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到化合物6；所述的步骤2)的具体操作为：将化合物6、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺浪冲，张杰，潘晓艳，卢闻，张涛，王嗣岑，董金云，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61