用于治疗前列环素(PGI2)受体相关病症的PGI2受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及调节PGI2受体活性的式(XIIIa)的酰胺衍生物和其药物组合物，且其涉及有效治疗下述病症的方法：动脉性肺动脉高压(PAH)；特发性PAH；家族性PAH；与下述病症有关的PAH：胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高血压、HIV感染、摄入药物或毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管多发性血管瘤、显著静脉受累或毛细血管受累；血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作；心绞痛；中风；缺血‑再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；血块形成；动脉粥样硬化；粥样血栓形成；糖尿病相关病症；青光眼或伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；和炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗前列环素（PGI2)受体相关病症的PGI2受体调节 剂 本申请是中国申请号为200980117998. 0、专利技术名称为用于治疗前列环素（PGI2) 受体相关病症的PGI2受体调节剂且申请日为2009年3月17日的专利申请（PCT申请号 为PCT/US2009/001688)的分案申请。
本专利技术涉及调节PGI2受体活性的某些式（Ia)的化合物及其药物组合物。本发 明化合物及其药物组合物涉及有效治疗下述病症的方法：动脉性肺动脉高压（pulmonary arterialhypertension，PAH);特发性PAH;家族性PAH;与下述病症有关的PAH(PAH associatedwith):胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高血压、HIV感染、摄入药物或者 毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病（PVOD)或者肺毛细血 管多发性血管瘤（PCH);伴有显著静脉受累或者毛细血管受累（significantvenousor capillaryinvolvement)的PAH;血小板聚集；冠状动脉病；心肌梗塞；短暂性缺血发作； 心绞痛；中风；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤维颤动；在血管成形术或者冠状动脉架 桥手术的个体中的或者在患有心房纤维颤动的个体中血块形成（bloodclotformation inanangioplastyorcoronarybypasssurgeryindividualorinanindividual sufferingfromatrialfibrillation);粥样血栓形成（atherothrombosis);哮喘或者 其症状；糖尿病相关病症诸如糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病或者糖尿病视网膜病； 青光眼或者伴有异常眼内压的其它眼部疾病；高血压；炎症；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类 风湿性关节炎；克罗恩病（Crohn'sdisease);移植排斥；多发性硬化症；系统性红斑狼疮 (SLE);溃疡性结肠炎；动脉粥样硬化；痤疮；1型糖尿病；2型糖尿病；脓毒症；和慢性阻塞 性肺病（COPD)。
技术介绍
前列环素（PGI2)是经环氧合酶途径衍生于花生四烯酸的脂质分子。它是有力的 血管扩张剂（vasodilator)、抗增殖剂、抗凝血剂和抗血小板剂，其介导其作为G蛋白偶联 受体（PGI2受体；例如，人类PGI2受体、GenBank?AccessionNo.NP_000951及其等位 基因）激动剂的作用。已知的是PGI2(或者其它这样的激动剂）与PGI2受体的结合导致 了与G蛋白的偶联且增加了细胞内cAMP水平。（参见J^^nZhangetal.，Arch.Biochem. Biophys.，2006, 454 :80-88.) 动脉性肺动脉高压（PAH)是一种危及生命的疾病，其特征在于导致右心室肥大 (rightventricularhypertrophy)的进行性肺血管病变。如果不治疗则出现右心衰竭。 已经发现对肺血管系统具有血管舒张和抗增殖作用的前列环素在患有PAH的患者中相比 于在正常对照者中水平低。前列环素或者前列环素类似物（即PGI2受体激动剂）的外源性 给药已经成为PAH治疗中的重要策略（参见J^|^nTuderetal.，Am.J.Respir.Crit.Care. Med., 1999, 159:1925-1932；Humbertetal. ,J.Am.Coll.Cardiol. , 2004, 43:13S-24S； RosenzweigjExpertOpin.EmergingDrugs，2006, 11 :609-619;McLaughlinetal. ,Ci rculation，2006, 114:1417-1431 ;Rosenkranz，Clin.Res.Cardiol.，2007, 96 :527-541 ; Driscolletal. ,ExpertOpin.Pharmacother. , 2008, 9 :65-81.) Trepostinil和伊洛前列素（iloprost)为FDA批准的前列环素类似物，其与前列 环素类似，口服无活性。贝拉普罗（beraprost)为口服活性的前列环素类似物，其在日本 批准用于治疗PAH，但其在欧洲和美国没有注册用于治疗PAH。在三种FDA批准的药物中， 前列环素在PAH患者中得到了最充分的研究。用这些药物治疗PAH的每年花费按照剂量 计约为$25, 000至$200, 000。目前，许多专家认为静脉内给药的前列环素为治疗最严重的 PAH患者的最可靠的药物。由于前列环素半衰期短，静脉内给药治疗由于需要连续输注而 复杂化。如果输注突然中断，则患者面临可能致命的反跳性肺高血压（reboundpulmonary hypertension)的危险，也面临导管相关的并发症（catheter-relatedcomplication) 的显著性危险，包括脓毒症。（参见，例如Rosenzweig,ExpertOpin.Emerging Drugs,2006, 11 :609-619；Naeijeetal.,ExpertOpin.Pharmacother. , 2007, 8 ： 2247-2265；Straussetal. ,Clin.Chest.Med. , 2007,28:127-142；Driscollet al.,ExpertOpin.Pharmacother. , 2008, 9 :65-81.) 对开发前列环素类似物（即PGI2受体激动剂）用于治疗其它疾病诸如粥样血栓 形成（atherothrombosis)有浓厚的兴趣。开发稳定的、口服活性的前列环素类似物（即稳 定的、口服活性的PGI2受体激动剂）是在实现本目标中的限速步骤（参见，例如Arehartet al. ,Curr.Med.Chem. , 2007, 14 :2161-2169；Arehartetal. ,Circ.Res. , 2008,Mar6Epub aheadofprint),也是在改善的PAH治疗中的限速步骤。
技术实现思路
本专利技术的一个方面包括的某些环己烷衍生物，其选自式（Ia)的化合物及其药用 盐、溶剂化物和水合物：本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式(XIIIa)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1‑C6烷基、芳基和杂芳基；其中C1‑C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基、芳基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6卤代烷基和卤素；X为O或者NR3；R3选自H和C1‑C6烷基；且Q选自：OH、‑NHCH2CH2SO3H、1‑羧基乙基氨基、1‑羧基‑4‑胍基丁基氨基、3‑氨基‑1‑羧基‑3‑氧代丙基氨基、1,2‑二羧基乙基氨基、1‑羧基‑2‑巯基乙基氨基、4‑氨基‑1‑羧基‑4‑氧代丁基氨基、3‑羧基‑1‑羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1‑羧基‑2‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙基氨基、1‑羧基‑2‑甲基丁基氨基、1‑羧基‑3‑甲基丁基氨基、5‑氨基‑1‑羧基戊基氨基、1‑羧基‑3‑(甲基硫基)丙基氨基、1‑羧基‑2‑苯基乙基氨基、2‑羧基吡咯烷‑1‑基、1‑羧基‑2‑羟基乙基氨基、1‑羧基‑2‑羟基丙基氨基、1‑羧基‑2‑(1H‑吲哚‑3‑基)乙基氨基、1‑羧基‑2‑(4‑羟基苯基)乙基氨基和1‑羧基‑2‑甲基丙基氨基。

【技术特征摘要】
2008.03.18 US 61/069，857;2008.04.09 US 61/123，621;1. 选自式（XIIIa)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3 ; R3选自11和C1-C6烷基；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。2. 根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：HX1-C 6烷基、芳基和杂芳 基；其中C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基：甲氧 基、乙氧基、甲基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯。3. 根据权利要求1或者2的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：H、甲基、苯基、吡嗪 基、吡啶基和噻唑基；其中甲基、苯基、吡嗪基、吡啶基和噻唑基各自任选取代有选自下述的 一个或者两个取代基：甲氧基、乙氧基、甲基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯。4. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：H、二苯基 甲基、2, 3_二氣苯基、2_氣_3_甲氧基苯基、2_氣苯基、2_氣批陡_4_基、2_甲氧基苯基、 3_(三氟甲氧基）苯基、3, 4-二氟苯基、3, 5-二氟苯基、3, 5-二甲基苯基、3-氯-2-氟苯 基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣苯基、3_甲氧 基苯基、3_甲苯基、3_(二氣甲基）苯基、4_(二氣甲氧基）苯基、4_氣_3_氣苯基、4_氣苯 基、4 -乙氧基苯基、4-氣苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-甲氧基苯基、4 -甲苯基、5-(二 氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_3_基、5_甲氧基批 啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻吩-2-基、6-氟吡啶-3-基、 甲基、苯基、正丙基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。5. 根据权利要求1的化合物，其中R1选自=C1-C6烷基、芳基和杂芳基；所述C 1-C6烷基、 芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C 6烷氧基、C1-C6烷基、 芳基、C1-C 6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基和齒素；且R2选自：H、C 1-C6烷基和芳基；其中所述 的芳基任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C 6烷基和卤素。6. 根据权利要求5的化合物，其中R1选自=C1-C6烷基、芳基和杂芳基；所述C 1-C6烷基、 芳基和杂芳基各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基：甲氧基、乙氧基、甲基、苯 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯；且R2选自：HX1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任选取 代有选自下述的一个或者两个取代基：甲基和氟。7. 根据权利要求6的化合物，其中R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧 基苯基、2_氣苯基、2_氣批P定_4_基、2_甲氧基苯基、3_ (二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、 3, 5_二氣苯基、3, 5_二甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣 苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣苯基、3_甲氧基苯基、3_甲苯基、3_(二氣甲基）苯基、4_(二 氣甲氧基）苯基、4_氣_3_氣苯基、4_氣苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_甲氧基_2_甲 基苯基、4_甲氧基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批P定_2_基、5_氣批P定_2_基、5_氣批 啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、 5-甲基噻吩-2-基、6-氟吡啶-3-基、苯基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基；且R2选 自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。8. 根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中X为0。9. 根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中X为NR3。10. 根据权利要求9的化合物，其中R3为H。11. 根据权利要求9的化合物，其中R3为C1-C6烷基。12. 根据权利要求9的化合物，其中R3为甲基。13. 根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Q为0H。14. 根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Q为-NHCH2CH2SO3H t515. 根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Q选自：1_羧基乙基氨基、1-羧 基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧 基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧基-4-氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、1 _羧基_2_(1H-咪唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧 基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧基戊基氨基、1-羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧 基_2_苯基乙基氛基、2_駿基卩比略焼-1-基、1-駿基_2_轻基乙基氛基、1-駿基_2_轻基 丙基氛基、1 _駿基_2_(1!1-卩引噪-3-基）乙基氛基、1-駿基-2-(4-轻基苯基）乙基氛基和 1 _羧基_2_甲基丙基氨基。16. 根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Q选自：(S)-1-羧基乙基氨基、 (S)-I-羧基-4-胍基丁基氨基、（S)-3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、（S)-1，2-二羧 基乙基氨基、（S)-I-羧基-2-巯基乙基氨基、（S)_4_氨基-1-羧基-4-氧代丁基氨基、 (S)-3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、（S)-I-羧基-2-(1Η-咪唑-4-基）乙 基氨基、（1S，2S)_1_羧基-2-甲基丁基氨基、（S)-I-羧基-3-甲基丁基氨基、（S)_5_氨 基-1-羧基戊基氨基、（S)-I-羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、（S)-I-羧基-2-苯基乙基 氨基、（S) _2_羧基批咯焼-1-基、（S)-I-羧基_2_轻基乙基氨基、（1S，2R)_1_羧基_2_轻 基丙基氛基、（S) 駿基-2_ (1H-卩引噪_3_基）乙基氛基、（S) -1-駿基_2_ (4_轻基苯基） 乙基氨基和（S)-I-羧基-2-甲基丙基氨基。17. 根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Q为羧基甲基氨基。18. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIc)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3 ; R3选自11和C1-C6烷基；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。19. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIc)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X为〇或者NR3 ; R3选自H和甲基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。20. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIe)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3 ; R3选自11和C1-C6烷基；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。21.根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIe)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X为〇或者NR3 ; R3选自H和甲基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。22. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIg)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素；且 R3选自11和C1-C6烷基；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。23. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIg)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； R3选自H和甲基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。24. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIi)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； R3选自11和C1-C6烷基；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。25. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIi)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； R3选自H和甲基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。26. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIk)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物：其中： R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。27. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIk)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。28. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIm)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素；且 Q选自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巯基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯烧_1 _基、1_羧基_2_轻基乙基氨基、1-羧基_2_轻基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_轻基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。29. 根据权利要求1的化合物，选自式（XIIIm)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合 物：其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 Q选自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。30. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ia)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3;且 R3选自！1和C1-C6烷基。31. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ic)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3;且 R3选自！1和C1-C6烷基。32. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ic)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X为O或者NR3;且 R3选自H和甲基。33. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ie)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素； X为〇或者NR3;且 R3选自！1和C1-C6烷基。34. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ie)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X为〇或者NR3;且 R3选自H和甲基。35. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ig)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素；且 R3选自！1和C1-C6烷基。36. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ig)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 R3选自H和甲基。37. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ii)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素；且 R3选自！1和C1-C6烷基。38. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ii)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 R3选自H和甲基。39. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ik)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：其中： R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素。40. 根据权利要求1的化合物，选自式（Ik)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物： 其中：R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基；且 R2选自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。41. 根据权利要求1的化合物，选自式（Im)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：其中： R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和杂芳基 各自任选取代有选自下述的一个或者两个取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C 6卤代烷基和卤素。42. 根据权利要求1的化合物，选自式（Im)的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：其中： R1选自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基；且 R2选自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。43. 根据权利要求1的化合物，其选自下述化合物，或其药用盐、溶剂化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-((3-二苯甲基脲基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3,3-二苯基脲基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((11'，41〇-4-((1-甲基-3,3-二苯基脲基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((二苯基氨基甲酰基氧基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氯苯基）-3-苯基脲基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-((二苯基氨基甲酰基氧基）甲基）环己基）甲氧基）乙酸； ...

【专利技术属性】
技术研发人员：图伊安·特兰，陈为桥，布赖恩·A·克雷默，阿布·J·M·萨德克，汉纳·L·夏伊弗赖纳，辛泳俊，普雷扎·瓦尔拉，邹宁，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US