环糊精衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供了用于使取代基前体与环糊精原料反应以提供包含环糊精衍生物和初始量为1％或更少的取代基前体的粗产物的方法和设备。本发明专利技术的方法在实质上更短的时间内提供了环糊精衍生物，并且副产物与利用基本上相同的原料的先前方法相比更少。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环糊精衍生物的制造方法相关申请本申请要求于2012年2月15日提交的第61/599,156号美国临时申请的优先权，该申请整体(包括任何附图在内)援引加入本文。专利技术背景专利
本专利技术涉及在有限量的副产物的情况下快速制备衍生化环糊精的方法。在一些实施方案中，使用流通(flow-through)设备连续或半连续地进行所述方法。
技术介绍
已开发出环糊精的疏水的、亲水的、聚合的、电离的、非电离的衍生物及许多其他衍生物，并且已确立其在多种工业中的用途。通常，环糊精衍生化通过用取代基替换环糊精直链淀粉环的2-、3-和/或6-位上的-OH基团的反应而进行。取代基包含中性的、阴离子的和/或阳离子的官能团。已知的环糊精衍生物包括但不限于磺烷基醚环糊精衍生物、烷基醚环糊精衍生物(例如，甲基、乙基和丙基醚环糊精)、羟烷基环糊精衍生物、硫烷基醚环糊精衍生物、羧化环糊精衍生物(例如琥珀酰基-β-环糊精等)、硫酸化环糊精衍生物等。具有多于一种类型的官能团的环糊精衍生物也是已知的，例如磺烷基醚-烷基醚-环糊精衍生物(参见例如WO2005/042584和US2009/0012042，其整体援引加入本文)。特别地，已发现具有2-羟基丙基和/或磺烷基醚基团的环糊精衍生物在药物制剂中的用途。CyDexPharmaceuticals,Inc.以和形式市售β-环糊精的磺丁基醚衍生物(“SBE-β-CD”)。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体β-环糊精的水溶性和安全性，其能够可逆地与活性药剂形成络合物，由此增加活性药剂的溶解度，并且在一些情况中，增加活性药剂在水溶液中的稳定性。具有式X的化学结构：其中R是(-H)21-n或((-CH2)4-SO3-Na+)n，并且n是6至7.1。磺烷基醚衍生化环糊精(例如)是通常使用例如第5,134,127、5,376,645和6,153,746号美国专利(各自整体援引加入本文)中所述的间歇方法(batchmethod)制备的。磺烷基醚环糊精及其他衍生化环糊精也可通过以下专利和公开的专利申请中所述的方法以及下列非专利出版物中所述的方法来制备，所述专利和公开的专利申请为：US3,426,011、US3,453,257、US3,453,259、US3,459,731、US4,638,058、US4,727,06、US5,019,562、US5,173,481、US5,183,809、US5,241,059、US5,536,826、US5,594,125、US5,658,894、US5,710,268、US5,756,484、US5,760,015、US5,846,954、US6,407,079、US7,625,878、US7,629,331、US7,635,773、US2009/0012042、JP05001102和WO01/40316；所述非专利出版物为：Lammers等人,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas91:733(1972)；Staerke23:167(1971),Adam等人,J.Med.Chem.45:1806(2002),Qu等人,J.InclusionPhenom.MacrocyclicChem.43:213(2002),Tarver等人,Bioorg.Med.Chem.10:1819(2002),Fromming等人,CyclodextrinsinPharmacy(KluwerAcademicPublishing,Dordrecht,1994),ModifiedCyclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(C.J.Easton等人eds.,ImperialCollegePress,London,UK,1999),NewTrendsinCyclodextrinsandDerivatives(DominiqueDucheneed.,EditionsdeSanté,Paris,FR,1991),ComprehensiveSupramolecularChemistry3(ElsevierScienceInc.,Tarrytown,NY),其全部内容援引加入本文。通常，制备环糊精衍生物的方法是间歇方法，其中以特定量的时间和温度用试剂填充反应容器，并且以分步方式进行反应和纯化。工艺条件显著影响由此制备的环糊精衍生物的结构及相关性质。例如，工艺条件可改变平均取代度、取代分布、取代的区域化学(regiochemistry)(即，取代模式)及其组合。可被控制并改变的工艺条件包括反应时间、温度、化学计量、pH、搅拌速率、浓度等。除了昂贵且费时之外，通过间歇法制备的环糊精衍生物还需要有效纯化，这归因于例如试剂的分解和副产物的形成。例如，通过在碱的存在下用烷基磺内酯(sultone)处理未取代的α-、β-或γ-环糊精来制备例如第5,134,127号美国专利中所公开的磺烷基醚环糊精。因为未衍生化环糊精是肾毒素并且烷基磺内酯也是有毒的，因此期望在产物中残留的烷基磺内酯和未衍生化环糊精水平尽可能低。第6,153,746号美国专利提供了生产包含低量的残留环糊精和烷基磺内酯物质的磺烷基醚环糊精的间歇方法。然而，其所公开的方法依赖于烷基磺内酯的缓慢分步添加和冗长的降解步骤(其中在碱性条件下缓慢降解残留的烷基磺内酯)。专利技术简述亟需将副产物的形成降至最低的制备环糊精衍生物的方法。还亟需不需要大量加热和/或混合的能够快速制备环糊精衍生物的方法。还亟需更有效率的制备环糊精衍生物的方法，其中可以在单独步骤中将取代基前体与环糊精原料组合并快速反应以提供需要最小纯化的粗产物。还亟需可以连续或半连续方式操作的方法。本专利技术提供了制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中所述粗产物包含初始量的1％或更少的所述取代基前体。在一些实施方案中，方法是连续运行的(本文中称为“在线(in-line)”法)，以在与利用基本上相似的原料的可比较的间歇型方法相比显著更短的时段内制备环糊精衍生物。通过本专利技术的方法制备的环糊精衍生物可以是水溶性或水不溶性的。可以通过本专利技术的方法制备环糊精衍生物，从而具有预定的取代度例如低取代度、中取代度、高取代度，预定的取代基区域化学分布，取代的低跨度(span)、中跨度和/或高跨度。本专利技术的方法不包括在间歇型反应器(batch-typereactor)中将环糊精原料及一种或多种取代基前体组合以形成包含衍生化环糊精的粗产物批次的间歇型组合步骤。在一些实施方案中，以连续或半连续方式进行反应，其包括：提供包含液体或气体介质、环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂的给料(feedstock)；以及使所述给料连续或半连续地流入反应器并且使包含衍生化环糊精的粗产物流出所述反应器。在一些实施方案中，所述方法不包括在反应之后，向所述粗产物添加试剂以降解所述取代基前体。在一些实施方案中，所述给料包括选自以下的介质：水、醇、醚、酮、亚砜、腈、酰胺、酯、油、氯化溶剂、水溶性聚合物及其组合。在一些实施方案中，所述环糊精原料包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其组合的未取代环糊本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中所述粗产物包含初始量为1％或更少的所述取代基前体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.15 US 61/599,1561.制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中所述反应以包括以下的连续或半连续方式进行：提供包含液体或气体介质、所述环糊精原料、所述取代基前体和所述任选存在的催化剂的给料，所述介质选自：水、醇、醚、酮、亚砜、腈、酰胺、酯、油、氯化溶剂、水溶性聚合物及其组合；以及使所述给料连续或半连续地流入反应器并且使所述包含衍生化环糊精的粗产物流出所述反应器；并且所述粗产物包含初始量的1％或更少的所述取代基前体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法不包括在反应之后，向所述粗产物添加试剂以降解所述取代基前体。3.如权利要求1所述的方法，其中所述环糊精原料包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其组合的未取代环糊精。4.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体和所述环糊精原料以1:1至50:1的摩尔比存在。5.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂及其组合。6.如权利要求5所述的方法，其中所述取代基前体选自：丁烷磺内酯、硫酸二乙酯及其组合。7.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体包括两种或更多种取代基前体的混合物。8.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂以相对于所述取代基前体摩尔过量存在。9.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂选自：碱化剂、酸化剂、相转移剂、酶、过渡金属化合物及其组合。10.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂包括碱化剂，并且所述取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂、羟烷化剂及其组合。11.如权利要求1所述的方法，其还包括预热所述环糊精原料、所述取代基前体或其组合中的至少一种。12.如权利要求1所述的方法，其不包括在间歇型反应器中向所述环糊精原料分步添加所述取代基前体以形成包含衍生化环糊精的粗产物批次。13.如权利要求1所述的方法，其中所述提供包含液体或气体介质、所述环糊精原料、所述取代基前体和所述任选存在的催化剂的给料包括选自以下的过程：(i)将所述环糊精原料与所述任选存在的催化剂混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分所述取代基前体混合以形成所述给料；(ii)将所述环糊精原料与所述取代基前体混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分所述任选存在的催化剂混合以形成所述给料；(iii)将所述任选存在的催化剂与所述取代基前体混合以形成混合物，并且将所述混合物与部分...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·马托斯，V·D·安特尔，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US