基于由包含分析物的样品的感测物理特性限定的多个离散测量的电化学测试条的精确分析物测量制造技术

本发明专利技术提供了各种实施例，所述实施例允许通过下述方式来获得更加精确的分析物浓度，所述方式为确定包含所述分析物具体地讲葡萄糖的所述血样的至少一个物理特性具体地讲血细胞比容、以及基于所述物理特性与取样时间之间的关系来导出特定取样时间，使得能够利用所述特定取样时间点来更加精确地确定所述分析物浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于由包含分析物的样品的感测物理特性限定的多个离散测量的电化学测试条的精确分析物测量优先权本专利申请要求2012年12月28日的国际专利申请PCT/GB2012/053276、PCT/GB2012/053277和PCT/GB2012/053279的优先权的权益，其中所述国际专利申请中的每个均要求2011年12月29日提交的美国临时专利申请序列号61/581,087(代理人案卷号DDI5220USPSP)、61/581,089(代理人案卷号DDI5220USPSP1)、61/581,099(代理人案卷号DDI5220USPSP2)、和61/581,100(代理人案卷号DDI5221USPSP)；以及2012年5月31日提交的美国临时专利申请序列号61/654,013(代理人案卷号DDI5228USPSP)的优先权的权益，并且上述所有专利申请均全文以引用方式并入本文。
技术介绍
电化学葡萄糖生物传感器(例如，用于全血测试套件(可得自LifeScan公司)中的那些)被设计用于测量糖尿病患者的血样中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖生物传感器中可发生的反应由下面的公式1和2概括。公式1葡萄糖+GO(ox)→葡萄糖酸+GO(red)公式2GO(red)+2Fe(CN)63-→GO(ox)+2Fe(CN)64-如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(ox))氧化成葡萄糖酸。应该指出的是，GO(ox)还可被称为“氧的化酶”。在公式1的反应过程中，氧化酶GO(ox)被转化为其还原状态，其被表示为GO(red)(即，“还原酶”)。接着，如公式2中所示，还原的酶GO(red)通过与Fe(CN)63-(被称作氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回GO(ox)。在GO(red)重新生成回其氧化状态GO(ox)的过程中，Fe(CN)63-被还原成Fe(CN)64-(被称作还原介体或亚铁氰化物)。当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生成的亚铁氰化物的量与布置在电极之间的样品中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是能够接受来自酶(例如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将所述电子供给电极的化合物。随着样品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体的再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖电流。当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对电化学生物传感器产生负面影响。例如，该不精确性将会使葡萄糖读数不准，造成患者无法察觉具有潜在危险的血糖含量。作为一个例子，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中所占的数量百分比)会对所得分析物浓度的测定造成错误影响。血液中血红细胞容积的变化会造成一次性电化学测试生物传感器所测量的葡萄糖读数出现差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差(即计算出的分析物浓度偏低)，低血细胞比容下会出现正偏差(即计算出的分析物浓度偏高)。在高血细胞比容下，例如，血红细胞可能会阻碍酶和电化学媒介物的反应，降低化学溶解率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。这些因素会造成比预期葡萄糖读数偏低，因为电化学过程中产生的电流较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预期要少，因而测量的电流也更大。此外，血样电阻也与血细胞比容相关，这会影响电压和/或电流测量。已采取了多个策略来降低或避免血细胞比容基变化对血糖造成的影响。例如，生物传感器已被设计成具有多个可将样品中的红细胞去除的网眼，或者含有多种化合物或制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比容的影响，其他测试条包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感器已被配置成通过下述方式来测量血细胞比容：测量经过交流电信号的流体样品的电响应或利用光照射血样之后的光学变型的变化、或者基于样品腔室填充时间的函数来测量血细胞比容。涉及血细胞比容检测的策略的通用技术为使用测量的血细胞比容值来校正或改变测量的分析物浓度，所述技术大致示于和描述于下述相应的美国专利申请公布中：美国专利公开号2010/0283488；2010/0206749；2009/0236237；2010/0276303；2010/0206749；2009/0223834；2008/0083618；2004/0079652；2010/0283488；2010/0206749；2009/0194432；或美国专利号7,972,861和7,258,769，所有这些专利申请和专利均以引用方式并入本申请。
技术实现思路
申请人已提供出允许利用取样时间点和血细胞比容之间的关系来导出或计算特定取样时间点来改进葡萄糖测量的技术的各种实施例，所述技术可用于基于电化学生物传感器来计算较精确的分析物浓度。这种新提供的技术不依赖于对分析物测量进行校正或修正，因此减少了测试时间，同时提高了精确性。在第一方面，提供了一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法。生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少一个电极上的试剂。所述方法可通过以下步骤实现：将生理样品沉积在所述至少两个电极中的任何一个上以启动分析物测试序列；将第一信号施加到样品以导出样品的物理特性；在与测试序列重叠的第一取样时间段将第二信号驱动到样品以获得从样品输出的第一瞬态信号，所述第一瞬态信号与第一取样时间段期间的时间和幅值相关联；基于样品的物理特性来提取第一取样时间段中的测试序列期间的特定取样时间；基于特定取样时间来限定第二取样时间段使得第二取样时间段与第一取样时间段重叠；从第一瞬态信号获得相对于第二取样时间段所参考的第二瞬态信号；将第二瞬态信号相对于第二取样时间段划分成离散间隔；导出第二瞬态信号在第二取样时间段中的选定的离散间隔处的相应幅值；以及基于第二瞬态信号在选定的离散间隔处的相应幅值来确定分析物浓度。在第二方面，提供了一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法。生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少一个电极上的试剂。所述方法可通过以下步骤实现：将生理样品沉积在所述至少两个电极中的任何一个上以启动分析物测试序列；将第一信号施加到样品以导出样品的物理特性；在与测试序列重叠的第一取样时间段将第二信号驱动到样品以获得从样品输出的第一瞬态信号，所述第一瞬态信号与第一取样时间段期间的时间和幅值相关联；基于样品的物理特性来提取第一取样时间段中的测试序列期间的特定取样时间；从第一瞬态信号获得第二取样时间段内的第二瞬态信号；导出第二瞬态信号在第二取样时间段中的选定的间隔处的相应幅值；以及基于第二瞬态信号在选定的时间间隔处的相应幅值来确定分析物浓度。在第三方面，提供了一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法。生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少一个电极上的试剂，所述方法包括：将生理样品沉积在所述至少两个电极中的任何一个上以启动分析物测试序列；将第一信号施加到所述样品以导出所述样品的物理特性；在与所述测试序列重叠的第一取样时间段将第二信号驱动到所述样品以获得从所述样品输出的第一瞬态信号，所述第一瞬态信号与所述第一取样时间段期间的时间和幅值相关联；基于所述样品的所述物理特性来提取所述第一取样时间段中的所述测试序列期间的特定取样时间；从所述第一瞬态信号获得第二取样时间段内的第二瞬态信号；导出所述第二瞬态信号在所述第二取样时间段中的选定的时间间隔处的相应幅值；以及基于所述第二瞬态信号在所述选定的时间间隔处的相应幅值来确定分析物浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.29 US 61/581089;2011.12.29 US 61/581099;201.一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少一个电极上的试剂，所述方法包括：将生理样品沉积在所述至少两个电极中的任何一个上以启动分析物测试序列；将第一信号施加到所述样品以导出所述样品的物理特性；在与所述测试序列重叠的第一取样时间段将第二信号驱动到所述样品以获得从所述样品输出的第一瞬态信号，所述第一瞬态信号与所述第一取样时间段期间的时间和幅值相关联；基于所述样品的所述物理特性来提取所述第一取样时间段中的所述测试序列期间的特定取样时间；从所述第一瞬态信号获得第二取样时间段内的第二瞬态信号；导出所述第二瞬态信号在所述第二取样时间段中的选定的时间间隔处的相应幅值；以及基于所述第二瞬态信号在所述选定的时间间隔处的相应幅值来确定分析物浓度。2.根据权利要求1所述的方法，还包括：基于所述特定取样时间来限定所述第二取样时间段，使得所述第二取样时间段与所述第一取样时间段重叠；以及将所述第二瞬态信号相对于所述第二取样时间段划分成离散时间间隔，并且其中所述第二瞬态信号相对于所述第二取样时间段被参考。3.一种利用生物传感器来从生理样品确定分析物浓度的方法，所述生物传感器具有至少两个电极和设置在所述电极中的至少一个电极上的试剂，所述方法包括：将生理样品沉积在所述至少两个电极中的任何一个上以启动分析物测试序列；将第一信号施加到所述样品以导出所述样品的物理特性；提取第一取样时间段中的特定取样时间；在所述第一取样时间段将第二信号驱动到所述样品，在所述第一取样时间段期间对从所述样品输出的第一瞬态信号进行测量或取样；限定包括所述第一取样时间段中的所述特定取样时间的特定时间范围，并且获得所述第一瞬态信号在所述特定时间范围内的相应离散间隔处的多个幅值；或者获得在除约所述特定取样时间之外的时间间隔处输出的所述第一瞬态信号的多个幅值；以及基于来自所述获得步骤的所述第一瞬态信号的幅值来确定所述分析物浓度。4.根据权利要求3所述的方法，包括：i.限定包括所述第一取样时间段中的所述特定取样时间的特定时间范围，并且获得所述第一瞬态信号在所述特定时间范围内的相应离散间隔处的多个幅值。5.根据权利要求3所述的方法，包括：ii.获得在除约所述特定取样时间之外的时间间隔处输出的所述第一瞬态信号的多个幅值。6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第二取样时间段包括在所述特定取样时间之前测量的第二瞬态信号的幅值，或者根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述特定时间范围包括在所述特定取样时间之前测量的第一瞬态信号的幅值。7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中提取所述特定取样时间的步骤包括基于所述样品的所述物理特性来计算所述第一取样时间段中的限定的特定取样时间。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述限定的特定取样时间的所述计算步骤包括利用下述形式的公式：其中“特定取样时间”被指定为从所述测试序列启动时计的对所述生物传感器的输出信号进行取样的时间点，H表示所述样品的物理特性；x1为约4.3e5；x2为约-3.9；并且x3为约4.8。9.根据权利要求2所述的方法，其中限定所述第二取样时间段的步骤包括获得所述限定的特定取样时间与预定时间点之间的差的绝对值，以限定开始时间(Tl)和约等于所述特定取样时间点的结束时间(T2)，并且所述第一取样时间段包括从沉积所述样品的步骤计约10秒或更短，并且任选地其中获得所述第二瞬态信号的步骤包括从所述第一瞬态信号提取所述第一瞬态信号的一部分，所述部分被指定为在所述第二取样时间段内的第二瞬态信号，并且任选地其中所述第二瞬态信号在选定的离散时间间隔处的相应幅值的所述导出包括计算所述第二瞬态信号在每个选定的时间间隔期间的幅值。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述获得步骤还包括限定第二取样时间段，所述第二取样时间段与所述第一取样时间段重叠并且包括所述第一瞬态信号的一部分和其相对于所述第二取样时间段的时间的幅值，其中所述部分被指定为第二瞬态信号。11.根据权利要求2或权利要求9所述的方法，其中所述划分包括将所述第二瞬态信号按照从约开始时间处的间隔1到约结束时间处的间隔22的顺序划分成至少22个间隔。12.根据权利要求11所述的方法，其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔17处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔13处的幅值；I3≈第二瞬态信号在间隔5处的幅值；I4≈第二瞬态信号在间隔3处的幅值；I5≈第二瞬态信号在间隔22处的幅值；x1≈0.75；x2≈337.27；x3≈-16.81；x4≈1.41；并且x5≈2.67，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔11处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔7处的幅值；x1≈0.59；x2≈2.51；x3≈-12.74；x4≈-188.31；并且x5≈9.2，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔20处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔22处的幅值；I3≈第二瞬态信号在间隔19处的幅值；x1≈20.15；x2≈1.0446；x3≈0.95；x4≈1.39；x5≈-0.71；并且x6≈0.11，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔5处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔1处的幅值；I3≈第二瞬态信号在间隔2处的幅值；I4≈第二瞬态信号在间隔10处的幅值；I5≈第二瞬态信号在间隔22处的幅值；x1≈0.70；x2≈0.49；x3≈28.59；x4≈0.7，并且x5≈15.51，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔19处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔16处的幅值；I3≈第二瞬态信号在间隔11处的幅值；I4≈第二瞬态信号在间隔5处的幅值；x1≈-1.68；x2≈0.95；x3≈-4.97；x4≈6.29；x5≈3.08；x6≈-5.84；x7≈-0.47；并且x8≈0.01，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第二瞬态信号在间隔16处的幅值；I2≈第二瞬态信号在间隔5处的幅值；I3≈第二瞬态信号在间隔12处的幅值；I4≈第二瞬态信号在间隔14处的幅值；x1≈1.18；x2≈0.97；x3≈-11.32；x4≈38.76；x5≈-39.32；x6≈0.0928；x7≈-0.85；x8≈1.75；x9≈-9.38；并且x10≈0.25。13.根据权利要求1、2、9、10以及12中任一项所述的方法，其中所述第二瞬态信号在所述多个离散间隔中的每一个处的幅值包括每个离散间隔处的测量的幅值的平均幅值。14.根据权利要求4所述的方法，还包括将所述第一瞬态信号相对于所述特定时间范围划分成离散间隔的步骤。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述划分包括将所述第一瞬态信号按照从约开始时间处的间隔1到约结束时间处的间隔22的顺序划分成至少22个间隔。16.根据权利要求15所述的方法，其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔17处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔13处的幅值；I3≈第一瞬态信号在间隔5处的幅值；I4≈第一瞬态信号在间隔3处的幅值；I5≈第一瞬态信号在间隔22处的幅值；x1≈0.75；x2≈337.27；x3≈-16.81；x4≈1.41；并且x5≈2.67，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔11处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔7处的幅值；x1≈0.59；x2≈2.51；x3≈-12.74；x4≈-188.31；并且x5≈9.2，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔20处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔22处的幅值；I3≈第一瞬态信号在间隔19处的幅值；x1≈20.15；x2≈1.0446；x3≈0.95；x4≈1.39；x5≈-0.71；并且x6≈0.11，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔5处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔1处的幅值；I3≈第一瞬态信号在间隔2处的幅值；I4≈第一瞬态信号在间隔10处的幅值；I5≈第一瞬态信号在间隔22处的幅值；x1≈0.70；x2≈0.49；x3≈28.59；x4≈0.7；并且x5≈15.51，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的测定值：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔19处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔16处的幅值；I3≈第一瞬态信号在间隔11处的幅值；I4≈第一瞬态信号在间隔5处的幅值；x1≈-1.68；x2≈0.95；x3≈-4.97；x4≈6.29；x5≈3.08；x6≈-5.84；x7≈-0.47；并且x8≈0.01，或其中通过利用下述形式的公式来获得分析物浓度的所述确定：其中：G表示分析物浓度；I1≈第一瞬态信号在间隔16处的幅值；I2≈第一瞬态信号在间隔5处的幅值；I3≈第一瞬态信号在间隔12处的幅值；I4≈第一瞬态信号在间隔14处的幅值；x1≈1.18；x2≈0.97；x3≈-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M马勒查，
申请(专利权)人：生命扫描苏格兰有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB