本发明专利技术提供了一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法，其特征在于包括：步骤1，将雄烯二酮溶解于5-15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10℃以下；步骤2，将硼氢化钾溶解在8-15倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到5-15倍（重量比）步骤1获得的、-5℃至-10℃的料液中；步骤4，在-5℃至-10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的15-40%的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水，过滤，得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品。
【技术实现步骤摘要】
—种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法
本专利技术涉及。
技术介绍
睾酮(Testosterone)是用于无睾症的替代治疗、男性更年期综合症、阳痿等病的治疗药物。也有增强性欲、力量、免疫功能、对抗骨质疏松症等功效。 据文献报道，睾酮的合成是采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8%。该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。郑士辉等以4-雄烯二酮为原料，选择性还原，一步合成睾酮，再较优条件下，收率88.4% (w/w),杂质3，17- 二醇物的含量最低也要达到2.6%(w/w)，给后处理带来了很大困难。王学华等采用微生物转化法将4-雄烯二酮合成睾酮，底物浓度只有0.7mg/ml。 本专利技术以植物留醇通过发酵制得的4-雄烯二酮为原料，采用一步法合成睾酮，收率达93% (w/w).本专利技术具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。 郑士辉，方丽等以1g雄烯二酮溶解于不同溶剂体系中，加入0.1g催化剂，慢慢加入Ig硼氢化钾或硼氢化钠，-5°C至-10°C反应至雄烯二酮基本完全加入ImL的冰乙酸，待气泡消失后，减压蒸馏后水析得粗品，乙醇重结晶得睾丸素精品。收率88.4%(w/w)，杂质3，17- 二醇物的含量最低也要达到2.6% (w/w)0 陈小明，黎金旭，王洪钟，孟庆雄等以微生物转化法生产睾酮，采用亚硝基胍(NTG)对主产雄留一 4 一烯一 3,17—二酮(AD)的菌株YHT-1进行诱变,获得了一株睾酮(Ts)产量较高的菌株YH0103。通过对发酵条件及发酵培养基的优化，获得最佳转化培养基:葡萄糖15g.L，硝酸铵4g.L，MgS040.5g.L-1,K2HP040.5g.L，植物甾醇2g.L，Tween806g.L。，pH值6.5 ;种子培养时间30h，接种量10%，培养温度28°C。在最佳转化条件下，TS转化率最高为46.20% (w/w)0 中国医药工业工艺汇编介绍的工艺，采用双烯醇酮醋酸酯为原料，经肟化、贝氏反应、水解、沃氏氧化得到4-雄烯二酮，再通过还原和选择性氧化得到。从4-雄烯二酮计，收率为70.8%(w/w)0该工艺反应步骤多，更由于氧化剂活性二氧化锰的氧化活性不稳定及选择性氧化的终点较难控制，使的副反应增加，总收率不高。 从现有技术来看，睾酮的合成收率及杂质的控制还有待优化。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供的合成睾酮方法，通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，减少了杂质的生成，高收率的得到了睾酮。 具体地，本专利技术的合成睾酮方法，包括如下步骤:步骤1，将雄烯二酮溶解于5-15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10°c以下； 步骤2，将硼氢化钾溶解在8-15倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到5-15倍(重量比)步骤I获得的、_5°C至-10°C的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.1-0.5ml/min加到步骤I获得的料液中；步骤4，加毕，在-5°C至-10°C条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15-40%的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，力口水(重量为雄烯二酮的10-20倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，优选采用粗品的8-15倍(重量比)的乙醇。 本专利技术的具有以下优点:1、本专利技术通过将雄烯二酮溶解在混合溶剂中，还原剂硼氢化钾溶解在水中，降低还原剂的浓度和还原反应的速度，提高睾酮的选择性，高收率的得到了睾酮；2、本专利技术降低了还原剂的浓度。雄烯二酮在还原过程中，3位和17位的酮基多可以被还原，所以降低还原剂的浓度，并用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，这样大大提闻了反应的选择性，辜丽收率达到了 93%(w/w)以上。现有技术中最闻收率88.4(w/w) % ；3、本专利技术降低了还原反应的速度。现有技术的方法是将还原剂固体分批加到反应体系中，这样局部还原剂的浓度比较高，还原的选择性比较差，副产3，17- 二醇物含量高(2.6%(w/w))，后处理麻烦。本专利技术用蠕动泵将还原剂的水溶液均匀的加到反应体系中，在反应体系中还原剂的浓度低并比较均匀，反应选择性得到提高，副产3，17- 二醇物含量大幅降低至 0.7% (w/w)以下；4、本专利技术具有工艺简单，反应选择性高，产品收率高，后处理简单，成本低，市场竞争明显等特点。 【具体实施方式】 以下实施例对本专利技术作进一步说明。 实施例1第一步:将30g雄烯二酮10倍重量的混合溶剂中(二氯甲烷:四氢呋喃=1:1)，冷却到-15。。。 第二步:将3g硼氢化钾溶解在30ml蒸馏水或纯水中。 第三步:用蠕动泵将第二步得到的硼氢化钾的水溶液加到第一步获得的、_8°C的反应体系中，流速0.2ml/min。 第四步:加毕，在_5°C至-10°C反应至雄烯二酮反应完全(HPLC跟踪)，加入Ig冰乙酸破坏过量的硼氢化钾，旋蒸回收溶剂，加入450ml蒸馏水，冷却到10°C，过滤，水洗，真空干燥，得粗品。 第五步:用10倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入5wt%的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出85wt%的乙醇，冷冻，结晶，过滤，冷冻的无水乙醇洗涤，80°C真空干燥，得白色结晶。质量经检测，结果如下: 熔点:153-156。。(文献值:152-156。。);含量 98.5%(w/w)(HPLC 法);质谱:289 [M-H]+ ；核磁共振 1HNMR(CDC13)0.79(s，3H，CH3)，1.12(s，3H.CH3)，3.66 (t, 1Η)，5.72 (s, H, CH);红外谱图1R(KBr, v/cm-1): 3529，3381，3027，2943，2873，2847，1656，1610，1056。 经检测，产品是睾酮。副产3，17- 二醇物含量0.45% (w/w),睾酮收率达到了 93%(w/w)以上。 实施例2一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法，包括如下步骤:步骤1，将雄烯二酮溶解于5倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10°C以下； 步骤2，将硼氢化钾溶解在8倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到10倍(重量比)步骤I获得的、_7°C的料液中；具体是将配置的溶液用蠕动泵按0.2ml/min加到步骤I获得的料液中；步骤4，加毕，在-7V条件下反应至雄烯二酮反应完全(采用HPLC跟踪)，加入重量为所述硼氢化钾的15%的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水(重量为雄烯二酮的10倍)，过滤，固体真空干燥得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品，采用粗品的8倍(重量比)的乙醇(具体过程是:用8倍重量的无水乙醇溶解粗品，加入6wt%的活性炭脱色，趁热过滤，减压浓缩出8本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成睾酮的方法，其特征在于包括：步骤1，将雄烯二酮溶解于5‑15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到‑10℃以下；步骤2，将硼氢化钾溶解在8‑15倍(重量比)的纯水中；步骤3，将步骤2配置的溶液加到5‑15倍（重量比）步骤1获得的、‑5℃至‑10℃的料液中；步骤4，在‑5℃至‑10℃条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的15‑40%的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然后减压回收溶剂，加水，过滤，得粗品；步骤5，粗品经乙醇重结晶得睾酮精品。
【技术特征摘要】
1.一种合成睾酮的方法，其特征在于包括: 步骤1，将雄烯二酮溶解于5-15倍(重量比)的混合溶剂体系中，冷却到-10°c以下； 步骤2，将硼氢化钾溶解在8-15倍(重量比)的纯水中； 步骤3，将步骤2配置的溶液加到5-15倍(重量比)步骤I获得的、_5°C至-10°C的料液中； 步骤4，在-5°C至-10°C条件下反应至雄烯二酮反应完全，加入重量为所述硼氢化钾的15-40%的冰乙酸，以破坏过量的硼氢化钾，然...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴卫忠，蒋澄宇，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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