药物的经粘膜给药系统技术方案

本发明专利技术涉及经口腔粘膜途径施用醌类、苯醌类、尤其是1,4-苯醌类的经粘膜给药系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物的经粘膜给药系统 专利
本专利技术涉及经口腔粘膜途径施用醌类、苯醌类、尤其是1，4-苯醌类于患者的 经粘膜给药系统。具体地说，本专利技术涉及通过膜制剂（口腔干胶片）施用2, 3-二甲氧 基-5-metriyl-6-(10-羟癸基）-1，4_苯醌（艾地苯醌）及其类似物的经粘膜给药系统。 专利技术背景： 艾地苯醌是合成的辅酶QlO (CoQlO)的类似物，一种极重要的细胞膜抗氧化剂和 产生线粒体电子传递链（ETC)的腺苷-三磷酸（ATP)的基本成分。迄今为止，艾地苯醌已经 用于各种医疗应用中。与辅酶QlO类似，艾地苯醌在生物机体内经历还原/氧化循环且还原 的艾地苯醌是一种抗氧化剂和自由基清除剂（A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998)，54-63)。已知艾地苯醌因为其能抑制脂质过氧 化作用而保护细胞膜和线粒体免受氧化性损伤（M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8(1989)，307-311)。艾地苯醌还与ETC相互作用，防止缺血状态 下ATP生成。已经证明该化合物刺激神经生长因子，其对治疗阿尔茨海默病及其它神经 变性疾病可能是重要的特征（K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fu ji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997)，117-122) 〇 还有人提出该化合物用于治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich' s Ataxia)及其它线 粒体和神经肌肉病（A. 0· Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart87(2002), 346-349 ；Di Prospero N. A. , Baker A. , Jeffries N1Fischbeck K. H. Lancet Neurol6 (2007)878-886) 〇 作为一种亲脂性化合物艾地苯醌在常规的经口施用之后在胃肠道内吸收良好，这 是施用所述化合物的正常途径。剂型如片剂或胶囊在临床试验中和作为上市产品使用。在 我们研究艾地苯醌的药理特性的过程中，我们发现该化合物在肠内吸收之后在其首次通过 肝脏期间立即代谢（首过效应)。实验表明98%以上的艾地苯醌在首次通过通过肝脏期 间代谢。艾地苯醌的肝脏代谢导致侧链氧化、醌环的还原、硫酸和葡糖醛酸苷的轭合和随后 的肾排泄。高肝脏代谢极大地降低了药理学活性的艾地苯醌的潜在高的血浆水平。由于这 种强的首过代谢，为达到在体内药理学有效的血浆水平，艾地苯醌经口施用需要高剂量的 化合物。所述的高剂量可导致不希望的副作用如腹泻。 另外，待吞咽的艾地苯醌口服制剂的要求在有吞咽问题的患者的实际施用产生问 题，例如患严重神经肌肉病如杜兴肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy)或弗里德 赖希共济失调（Friedreich' s Ataxia)的患者、老年或年轻患者。 本专利技术有利的实施方案的概述 解决该技术问题的技术方案呈现在本专利技术中，本专利技术建立在由特定类型的经 粘膜给药系统获得的数据基础之上，其中所述经粘膜给药系统尤其由薄聚合物-型膜 构成，当附于口腔粘膜时直接释放活性成分到粘膜上或部分释放到口腔内的唾液、食管 (espphagus)和胃中。活性成分主要在口腔、食管和胃内通过粘膜吸收，因而避免了常规 的经口给药和胃肠吸收之后所观察到的首过代谢。此剂型也被描述为口腔干胶片（oral wafer)ο 此系统的成分也适用于具有可逆还原性醌环、含亲脂性侧链的艾地苯醌的类似 物，如其它苯醌类或醌类。如本文中所使用的术语泛醌类似物，包括天然的泛醌类（辅酶 Q-n)以及它们的具有含亲脂性侧链的可逆还原性醌环的结构类似物，例如艾地苯醌或癸基 泛醌。 所述目的通过利用含有尤其是艾地苯醌的薄膜制剂（口腔干胶片）来实现。令人 惊奇的是已经证明（参见附图）与在相同的比格尔犬（η = 3)中经口施用（300mg/kg以微 乳的形式）相比经口腔粘膜施用干胶片A (含有30mg)、干胶片B (含有15mg固体溶液形式） 之后艾地苯醌的血浆水平明显较高。 附图简述 附图1是在雌性比格尔犬中单次施用各种示例性的制剂（经口和薄干胶片）之后 游离艾地苯醌的平均血浆浓度对时间的图解说明。 本专利技术有利的实施方案的详述 本专利技术涉及经粘膜制剂，其包含有效量的结构通式（I)的活性成分，其中R1为低 级烷基基团；R 2为氢原子或可取代的烷基或链烯基基团；R3和R4各自独立地指低级烷基或 低级烧氧基基团或，一起，指亚丁间二烯基（butadienylene)基团。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于药物活性成分的经粘膜给药系统，包含0.01‑80％重量的结构式(I)的活性成分其中R1为C1‑4低级烷基基团；R2为氢原子或任选的经取代的烷基或任选的经取代的链烯基基团；R3和R4各自代表任选的取代的C1‑6低级烷基或C1‑3低级烷氧基基团或，R3和R4一起形成亚丁间二烯基基团和20‑99.99％重量的载体物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.20 US 13/354,7141. 一种用于药物活性成分的经粘膜给药系统，包含0.01-80%重量的结构式（I)的活 性成分其中Ri为C1-4低级焼基基团；R2为氨原子或任选的经取代的焼基或任选的经取代的 链帰基基团；R3和R4各自代表任选的取代的C1-6低级焼基或C1-3低级焼氧基基团或，R 3和R4 -起形成亚下间二帰基基团和20-99. 99%重量的载体物质。2. 如权利要求1所述的给药系统，其中Ri为C1-4低级焼基基团，R2为5至50个碳原 子的直链或分支的、饱和或不饱和的、脂族姪或轻焼基链且R3和R4为C1-4焼基基团或C1-3 焼氧基基团。3. 如权利要求1所述的给药系统，其中Ri为C1-4焼基；R2为（a)氨，化)C1-22焼基， 其可被1至10个选自下列的取代基取代；（i)Cl-4焼基，（ii)轻基，（iii)氧代，（iv)氨基， (V)单-C1-6焼基氨基，（v;L)二-C1-6焼基氨基，（vii)駿基，（vii;L)Cl-4焼氧基-撰基， (ix)可被1或2个选自C1-4焼基、轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14 芳基，（X)可被1或2个选自C1-4焼基、轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5 元或6元杂环基，和（Xi)团素，或（C) C2-15帰基，其可被1至10个选自下列的取代基取代： (;L)Cl-4 焼基，（i;L)轻基，（iii)氧化（iv)氨基，（V)单-C1-6 焼基氨基，（v;L)二-C1-6 焼 基氨基，（乂^)駿基，（乂1^)(：1-4焼氧基-撰基，（1分可被1或2个选自（：1-4焼基、轻基、 駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14芳基，（X)可被1或2个选自C1-4焼基、 轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5元或6元杂环基，和（Xi)团素，R3和R4各自为可被1至3个选自轻基、团素、硝基、可团化的C1-3焼基、駿基、C1-6焼氧基-撰基、 3-化巧基、1-咪哇基和5-喔哇基或C1-3焼氧基的取代基取代的C1-6焼基；或者R3和R4， 与各相邻碳原子一起，形成可被1至3个选自C1-3焼基、C1-3焼氧基、轻基、硝基和团素的 取代基取代的苯环。4. 如权利要求1、2或3所述的给药系统，其中Ri为C1-3焼基，R2为任选地被轻基取代 的C6-14焼基且R3和R4各自为C1-3焼氧基。5. 如权利要求1至4之一所述的给药系统，其中所述活性成分选自艾地苯酿、艾地苯酿 类似物、癸基泛酿、泛酿和泛酿类似物。6. 如权利要求1至5之一所述的给药系统，其中载体物质选自纤维素、纤维素衍生物、 聚己帰醇、聚-N-己帰基化咯焼丽、己帰基化咯焼丽-己酸己帰醋共聚物、淀粉、淀粉衍生 物、明胶、明胶衍生物、Soluplus、Kollicoat,和它们的组合，其中优选地纤维素衍生物为甲 基纤维素、己基纤维素、轻丙基纤维素、轻己基纤维素、轻丙基甲基纤维素、駿甲基纤维素或 其组合。7. 如权利要求1至6之一所述的给药系统，其中所述系统包含50%重量的作为活性成 分的选自艾地苯酿、泛酿或泛酿类似物的1，4-苯酿，和40%重量聚己帰醇和10%重量的駿 甲基-纤维素轴作为载体物质，或其中 所述系统包含10%重量的作为活性成分的选自艾地苯酿、泛酿或泛酿类似物的 1，4-苯酿和90%重量的作为载体物质的轻丙基甲基纤维素。8. 如权利要求1至7之一所述的给药系统，其中所述系统为在口中溶解的粘膜粘附性 膜，优选地其中所述膜在不到30分钟、更优选不到15分钟内在口中完全溶解。9. 如权利要求1至8之一所述的给药系统，其中施用之后在不到240分钟优选不到60...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·克鲁默，K·延森，J·杜巴赫鲍威尔，R·豪斯曼，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，桑瑟拉制药瑞士股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE