本发明专利技术公开了一种Dickkopf-3（DKK3）在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术以ApoE-/-小鼠及DKK3-/-ApoE-/-小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导获得动脉粥样硬化模型，结果表明与ApoE-/-小鼠对比，DKK3基因缺陷显著减少了主动脉的斑块面积，增强主动脉窦斑块的稳定性，显著减轻了炎症反应。这表明DKK3在动脉粥样硬化中的功能主要体现为促进主动脉斑块形成，特别是促进动脉粥样硬化。针对DKK3的上述功能，DKK3可作为药物靶标用于筛选预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物，DKK3的抑制剂可用于制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物。
【技术实现步骤摘要】
Dickkopf-3在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用
本专利技术属于基因的功能与应用领域，具体涉及一种Dickkopf-3 (DKK3)在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用，具体是DKK3在制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中应用。
技术介绍
心脑血管疾病在许多发达国家中是主要致死性病因，在我国的发病率和致死率也逐年升高。心脑血管疾病的基础是动脉粥样硬化(Atheosclersisis, AS),动脉粥样硬化可使动脉管壁增厚、变硬、管腔狭窄，导致很多心脑血管事件发生。而动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠状动脉急性狭窄和闭塞是导致急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的重要原因。 动脉粥样硬化是多种遗传基因、危险因素及免疫机制共同参与的一种慢性炎症性疾病，局部和全身的炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用，固有免疫和适应性免疫共同参与调节动脉粥样硬化病变，病理上表现为大、中动脉多处斑块形成，好发于血液分流、动脉弯曲及动脉分支等区域，其病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，弓丨起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质。动脉粥样硬化斑块中存在着多种免疫细胞，其中以巨噬细胞和T细胞最为常见，此外还有少量的树突状细胞(Dentritic cell,DC)、自然杀伤细胞(natural killer cell,NK cell)和肥大细胞(mast cell)等,偶有B淋巴细胞。 动脉粥样硬化最早期肉眼可见的损伤是脂质条纹，主要由摄取了大量胆固醇的巨噬细胞源性泡沫细胞构成。血液循环中的单核细胞在动脉易损部位黏附到活性内皮细胞，启动了脂质条纹的形成，黏附的单核细胞随后受局部产生的化学趋附分子的吸引迁移到内膜下，并进一步分化为巨噬细胞。大量胆固醇脂在巨噬细胞内积聚，形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化形成早期的特征性病理生理过程。动脉粥样硬化的发生是多因素共同作用的结果，目前已发现的动脉粥样硬化危险性因素很多，但相关针对治疗及控制效果均不理想，降脂和抗炎治疗是目前最主要的治疗措施。 Wnt蛋白是一组富含半胱氨酸的糖基化蛋白，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及控制细胞的定位等过程。周细胞(pericytes)是主要的内皮支持细胞，紧靠EC，它有调控EC的成熟、稳定微血管壁及促进新生血管和血管出芽等功能。研究表明fct信号抑制周细胞向脂肪系分化而促进其向软骨系分化，提示fct信号通路可能与AS的发生有关【I】。在载脂蛋白E (ApoE)基因缺陷小鼠和接受动脉内膜切除术的病人的颈动脉内膜下发现在巨噬细胞积累的区域有大量Wnt5a，表明Wnt5a在人类和小鼠AS病变中有表达【2】。DKK3是DKK家族成员之一。DKK家族由5个成员组成:DKK1、DKK2、DKK3、DKK4以及DKK3相关蛋白soggy (sgy)，是Wnt信号途径的拮抗因子，通过与其相应的受体结合来调控细胞内的信号传导。DKK1-4均含有两个富含半胱氨酸区域，区域中含有家族成员间高度保守的10个半胱氨酸残基，此区域是DKK蛋白的标志性结构【3】。Dickkopf-3 (DKK3)是Dickkopf家族的一种分泌蛋白，有研究表明DKK3在调控组织的发育、凋亡、增殖及免疫方面发挥着重要的作用。DKK3可广泛表达在不同的组织，包括心脏组织，已被证实在心脏组织中，DKK3通过调节ASKl-JNK/p38信号通路，从而保护病理性心肌肥厚【4】。基于上述研究基础，我们认为DKK3在动脉粥样硬化形成的特征性病理生理过程中可能扮演着重要角色，但其在动脉粥样硬化形成的特征性病理生理过程中的生物学功能和可能的作用机制尚未阐明。 小鼠和基因工程小鼠资源是目前疾病机制研究、基因功能研究、药物创制等领域最重要的动物模型之一，也是这些领域创新研究的必须条件。利用基因工程小鼠针对动脉粥样硬化病理过程中的各个分子环节进行研究，对阐明动脉粥样硬化发生发展过程中的分子机制，寻找动脉粥样硬化治疗的分子靶点具有重要的意义。 【参考文献】 1、 Kirton JP,Crofts NJ, George SJ,et al.ffnt/ beta catenin signalingstimulates chondrogenic and inhibits adipogenic differentiat1n of pericytes:potential relevance to vascular disease ? Circ Res, 2007; 101(6): 581-9.2>Christman MA 2nd,Goetz DJ,Dickerson E, et al.Wnt5a is expressed in murineand human atherosclerotic les1ns.Am J Phys1l Heart Circ Phys1l, 2008;294(6): 2864-70.3、Niehrs C.Funct1n and b1logical roles of the Dickkopf family of Wntmodulators.0ncogene.2006; 25(57): 7469-81.4、ZhangY, Liu Y, Zhu XH, et al.Dickkopf-3 attenuates pressureoverload-1nduced cardiac remodelling.Card1vasc Res.2014; 102(1): 35-45。
技术实现思路
本专利技术的目的在于确定DKK3的表达和动脉粥样硬化的相互关系，提供一个用于预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的靶基因DKK3的新用途。 本专利技术的目的通过下述技术方案实现:本专利技术确定的DKK3的表达和动脉粥样硬化的关系如下:1.DKK3基因敲除显著减少了动脉粥样硬化的斑块面积本专利技术以ApoE基因敲除(ApoE+)小鼠与DKK3/ApoE双基因敲除(DKD+ApoE+)小鼠为实验对象，分别通过低脂饲料和高脂饲料饮食诱导获得动脉粥样硬化小鼠模型(AS)。结果表明ApoE+和DKK3+APOE+小鼠通过低脂饲料饮食，主动脉树有少量斑块形成；通过高脂饲料饮食后，斑块面积显著增加，DKK3+APOE+小鼠的主动脉树、主动脉窦的斑块面积均显著小于ApoE+小鼠(图1-2)。 2.DKK3基因敲除显著增强主动脉窦斑块的稳定性本专利技术以ApoE基因敲除(ApoE+)小鼠与DKK3/ApoE双基因敲除(DKD+ApoE+)小鼠为实验对象，通过高脂饲料饮食诱导获得动脉粥样硬化小鼠模型(AS)，对主动脉窦斑块的稳定性进行研究。结果表明DKK3基因敲除显著减少主动脉窦斑块内巨噬细胞的含量和坏死中心的面积，增加斑块内平滑肌细胞的含量和胶原成分含量，增强了主动脉窦斑块的稳定性(图3)。 3.DKK3基因敲除显著减轻了炎症反应本专利技术以ApoE基因敲除(ApoE+)小鼠与DKK3/ApoE双基因敲除(DKD+ApoE+)小鼠为实验对象，通过高脂饲料饮食诱导获得动脉粥样硬化小鼠模型(AS)，对主动脉窦斑块的炎症因子的表达本文档来自技高网...
【技术保护点】
DKK3作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.DKK3作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。2.DKK3的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。3.一种预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物，其特征在于:包含D...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，朱丽华，王丕晓，向梅，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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