提供了吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的1’位被取代。提供了可用于治疗黄病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、组合物和方法。式(I)中各个X1或X2独立地是C-R10或N。
【技术实现步骤摘要】
用于抗病毒治疗的1’-取代的CARBA-核苷类似物专利
本专利技术概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。专利技术背景包含黄病毒科的病毒包含至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎病毒属(Calisher,等人,J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV,猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moennig,V.,等人,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)日本脑炎病毒(JEV),蜱传脑炎病毒,Junjin病毒,墨累山谷脑炎,圣路易斯脑炎,鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer,N.等人JHepatol.32:98-112,2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(DiBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85,(1999)；Gordon,C.P.,等人,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.；等人,Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi,J.,WO01/90121A2,US2004/0006002A1)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(DeClercq,E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10；DeClercq,E.(2001)J.Clin.Virol.22:73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott,L.J.,等人Drugs2002,62,507-556)，但是小于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请包括WO01/32153,WO01/60315,WO02/057425,WO02/057287,WO02/032920,WO02/18404,WO04/046331,WO2008/089105和WO2008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒和药物代谢动力学性质的药物，其具有针对HCV抗性的发展的增强的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延长的体内有效半衰期(DeFrancesco,R.等人(2003)AntiviralResearch58:1-16)。在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30),5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物用于治疗HCV。Babu,Y.S.,WO2008/089105和WO2008/141079公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核碱基的核苷。
技术实现思路
本专利技术提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本专利技术也包含这样的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCVRNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。因此，本专利技术的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。在一个方面，本专利技术提供了式I的化合物:或其药学上可接受的盐；其中:每个R1、R2、R3、R4或R5独立地是H,ORa,N(Ra)2,N3,CN,NO2,S(O)nRa,卤素,(C1-C8)烷基,(C4-C8)碳环基烷基,(C1-C8)取代的烷基,(C2-C8)链烯基,(C2-C8)取代的链烯基,(C2-C8)炔基,(C2-C8)取代的炔基,或芳基(C1-C8)烷基；或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4或R5一起形成-O(CO)O-，或与它们结合的环碳原子一起形成双键；R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)NR11R12，-C(＝O)SR11，-S(O)R11，-S(O)2R11，-S(O)(OR11)，-S(O)2(OR11)，-SO2NR11R12，卤素，(C1-C8)烷基，(C4-C8)碳环基烷基，(C1-C8)取代的烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)取代的链烯基，(C2-C8)炔基，(C2-C8)取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基，或R6和任一个R1或R2一起形成-O(CO)O-；每个n独立地是0,1,或2；每个Ra独立地是H,(C1-C8)烷基,(C2-C8)链烯基,(C2-C8)炔基,芳基(C1-C8)烷基,(C4-C8)碳环基烷基,-C(＝O)R11,-C(＝O)OR11,-C(＝O)NR11R12,-C(＝O)SR11,-S(O)R11,-S(O)2R11,-S(O)(OR11),-S(O)2(OR11),或-SO2NR11R12；R7是H，-C(＝O)R11，-C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物:或其药学上可接受的盐；其中:每个R1、R2、R3、R4或R5独立地是H，ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，卤素，(C1‑C8)烷基，(C4‑C8)碳环基烷基，(C1‑C8)取代的烷基，(C2‑C8)链烯基，(C2‑C8)取代的链烯基，(C2‑C8)炔基，(C2‑C8)取代的炔基，或芳基(C1‑C8)烷基；或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4或R5一起形成–O(CO)O‑，或与它们结合的环碳原子一起时，形成双键；R6是ORa，N(Ra)2，N3，CN，NO2，S(O)nRa，‑C(＝O)R11，‑C(＝O)OR11，‑C(＝O)NR11R12，‑C(＝O)SR11，‑S(O)R11，‑S(O)2R11，‑S(O)(OR11)，‑S(O)2(OR11)，‑SO2NR11R12，卤素，(C1‑C8)烷基，(C4‑C8)碳环基烷基，(C1‑C8)取代的烷基，(C2‑C8)链烯基，(C2‑C8)取代的链烯基，(C2‑C8)炔基，(C2‑C8)取代的炔基，或芳基(C1‑C8)烷基，或R6和任一个R1或R2一起时形成–O(CO)O‑；每个n独立地是0，1，或2；每个Ra独立地是H，(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)链烯基，(C2‑C8)炔基，芳基(C1‑C8)烷基，(C4‑C8)碳环基烷基，‑C(＝O)R11，‑C(＝O)OR11，‑C(＝O)NR11R12，‑C(＝O)SR11，‑S(O)R11，‑S(O)2R11，‑S(O)(OR11)，‑S(O)2(OR11)，或‑SO2NR11R12；R7是H，‑C(＝O)R11，‑C(＝O)OR11，‑C(＝O)NR11R12，‑C(＝O)SR11，‑S(O)R11，‑S(O)2R11，‑S(O)(OR11)，‑S(O)2(OR11)，‑SO2NR11R12，或每个Y或Y1独立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N‑NR2；W1和W2一起时形成‑Y3(C(Ry)2)3Y3‑；或W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成‑Y3‑，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y2独立地是个键，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N‑NR2，S，S‑S，S(O)，或S(O)2；每个Y3独立地是O，S，或NR；M2是0，1或2；每个Rx独立地是Ry或式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；每个Ry独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，R，‑C(＝Y1)R，‑C(＝Y1)OR，‑C(＝Y1)N(R)2，‑N(R)2，‑+N(R)3，‑SR，‑S(O)R，‑S(O)2R，‑S(O)(OR)、‑S(O)2(OR)、‑OC(＝Y1)R，‑OC(＝Y1)OR，‑OC(＝Y1)(N(R)2)、‑SC(＝Y1)R，‑SC(＝Y1)OR，‑SC(＝Y1)(N(R)2)，‑N(R)C(＝Y1)R，‑N(R)C(＝Y1)OR，‑N(R)C(＝Y1)N(R)2，‑SO2NR2，‑CN，‑N3，‑NO2，‑OR，或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry一起时形成3‑7个碳原子的碳环；每个R独立地是H，(C1‑C8)烷基，(C1‑C8)取代的烷基，(C2‑C8)链烯基，(C2‑C8)取代的链烯基，(C2‑C8)炔基，(C2‑C8)取代的炔基，C6‑C20芳基，C6‑C20取代的芳基，C2‑C20杂环基，C2‑C20取代的杂环基，芳烷基或取代的芳烷基；W3是W4或W5；W4是R，‑C(Y1)Ry，‑C(Y1)W5，‑SO2Ry，或‑SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0‑3个Ry基团取代；X1是N；X2是C‑R10，其中R10是H；每个R8是卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12，N3，NO，NO2,CHO,CN,‑CH(＝NR11)、‑CH＝NHNR11，‑CH＝N(OR11)、‑CH(OR11)2，‑C(＝O)NR11R12，‑C(＝S)NR11R12，‑C(＝O)OR11，(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)链烯基，(C2‑C8)炔基，(C4‑C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，‑C(＝O)(C1‑C8)烷基，‑S(O)n(C1‑C8)烷基，芳基(C1‑C8)烷基，OR11或SR11；R9是H，卤素，NR11R12，N(R11)OR11，NR11NR11R12,N3,NO,NO2,CHO,CN,‑CH(＝NR11)，‑CH＝NHNR11，‑CH＝N(OR11)，‑CH(OR11)2，‑C(＝O)NR11R12，‑C(＝S)NR11R12，‑C(＝O...
【技术特征摘要】
2008.04.23 US 61/047,263;2008.12.19 US 61/139,4491.式I的化合物:或其药学上可接受的盐；其中:R1是H或(C1-C8)烷基；R2和R4各自是ORa；每个R3和R5是H；R6是ORa或CN；每个Ra独立地是H或(C1-C8)烷基；R7是H或W1或W2之一与R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y1是O；每个Y2独立地是个键，O或NR；每个Y3是O；M2是0，1或2；每个Rx独立地是Ry或式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；每个Ry独立地是H、-OC(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；每个R独立地是H，(C1-C8)烷基或(C1-C8)取代的烷基，其中所述取代的烷基被OH取代；X1是N；X2是C-R10，其中R10是H；每个R8是NR11R12或OR11；R9是H或NR11R12；以及每个R11或R12独立地是H或(C1-C8)烷基。2.根据权利要求1的化合物，其由式II表示3.根据权利要求1的化合物，其中R2和R4是OH。4.根据权利要求1的化合物，其中W1和W2各自独立地是式Ia的基团。5.根据权利要求1的化合物，其中是6.根据权利要求1的化合物，其中R7是H。7.根据权利要求1的化合物，它是或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1的化合物，它是无定形的形式。9.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。10.权利要求9的药物组合物，另外包含至少一种其它治疗剂。11.权利要求10的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴特勒，A·丘，C·U·金，J·帕里斯，O·L·桑德斯，张礼军，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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