片剂制造技术

本发明专利技术提供了吸湿性得到改善的片剂，该片剂含有作为药学活性成份的化合物，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性。本发明专利技术提供了片剂，该片剂含有化合物和添加剂，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性，所述添加剂具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】片剂本专利技术的
本专利技术涉及片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性，所述添加剂在25℃、相对湿度75％的条件下具有相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率。(专利技术背景)专利文献1(WO2009/154300)描述了1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和其盐，其具有肾素抑制作用，并且用作高血压或由高血压所引起的各种器官疾病等的预防或治疗剂。专利文献2(WO2011/158880)通过将化合物结晶，改善了1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的吸湿性。专利文献3(WO2010/013823)通过加入酸性化合物，例如有机酸等等，改善了带有伯或仲氨基的非肽化合物的稳定性，所述化合物作为药学活性成份包含在片剂中。专利文献4(JP-A-2008-94845)通过加入延展性填充剂和/或脆性填充剂以及崩解剂作为赋形剂，并且在片剂上形成光保护层，改善了片剂的贮存期稳定性和抗降解性，所述片剂含有作为药学活性成份的嘌呤化合物。专利文献5(JP-A-H11-243907)通过直接挤压包覆有脂质(所述脂质在室温下是固体)的木糖醇粉末，并且制作成片剂，改善了含有木糖醇的片剂的硬度和吸湿性。[文献列表][专利文献]专利文献1∶WO2009/154300专利文献2∶WO2011/158880专利文献3∶WO2010/013823专利文献4∶JP-A-2008-94845专利文献5∶JP-A-H11-243907本专利技术概述本专利技术解决的问题在“在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性的化合物”用作药学活性成份时，如果该化合物的吸湿性得到改善或降低，则可以提供容易制备和操作并且可以长期保存的片剂。解决问题的方法为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入的研究，结果发现，向含有“在25℃、在相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性的化合物”作为药学活性成份的片剂中，加入“具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于其干重不小于7重量％的平衡吸湿率(equilibriummoistureabsorptionrate)的添加剂”，能够改善(降低)化合物的吸湿性，由此完成本专利技术。相应地，本专利技术涉及[1]片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性，所述添加剂具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率；[2]上述[1]的片剂，其中所述化合物具有仲胺；[3]上述[1]的片剂，其中，所述化合物由式(I)代表(在下文中，有时简写为“化合物(I)”，其包括随后描述的化合物(A))，或其盐：其中R1是氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烯基或任选具有取代基的环烷基；X不存在，或是氢原子、任选具有取代基的烷基或任选具有取代基的环烷基；环A是任选具有取代基的杂环；环B是任选具有取代基的5至7元含氮杂环；n是0、1或2；[4]上述[1]的片剂，其中化合物是1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(在下文中，有时简写为“化合物(A)”)或其盐；[5]上述[4]的片剂，其中,1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐是1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；[6]上述[1]的片剂，其中所述添加剂包括结晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素；[7]上述[6]的片剂，其中所述结晶纤维素在每片中的含量是30重量％或更多；[8]上述[6]的片剂，其中所述低取代的羟丙基纤维素在每片中的含量是5重量％或更多；[9]上述[1]的制剂，其中所述添加剂的含量是占片剂的35重量％或更多；[10]上述[6]的片剂，其中结晶纤维素的含量是占片剂的30重量％或更多，低取代的羟丙基纤维素的含量是占片剂的5重量％或更多；[11]含有下列(i)-(iii)的片剂∶(i)1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐，(ii)不少于片剂(每片的重量)的30重量％的结晶纤维素，和(iii)不少于片剂(每片的重量)的5重量％的低取代的羟丙基纤维素；[12]上述[11]的片剂，其中1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐是1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；等等。本专利技术的效果按照本专利技术，可以提供片剂，其含有在25℃、在相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性的化合物作为药学活性成份，该片剂显示出改善(降低)了化合物的吸湿性，可以容易制备和操作，并且可以长期稳定地保存。按照本专利技术，可以提供片剂，其含有在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性的化合物作为药学活性成份，该片剂即使在高湿度条件下也是稳定的，在溶出性能方面无变化。附图的简要说明图1给出了化合物(A)的盐酸盐(一盐酸盐)在各种相对湿度、在25℃下的平衡吸湿率，其中，纵轴“重量(％)”表示平衡吸湿率(重量％)，横轴“RH(％)”表示在25℃下的相对湿度。图2给出了化合物(A)的盐酸盐(一盐酸盐)在各种相对湿度、在25℃下的平衡吸湿率，其中，纵轴“重量(％)”表示平衡吸湿率(重量％)，横轴“RH(％)”表示在25℃下的相对湿度。图3给出了低取代的羟丙基纤维素在25℃、在各种相对湿度下的平衡吸湿率。纵轴“重量(％)”表示平衡吸湿率(重量％)，横轴“RH(％)”表示在25℃下的相对湿度。图4给出了木糖醇在25℃、在各种相对湿度下的平衡吸湿率。纵轴“重量(％)”表示平衡吸湿率(重量％)，横轴“RH(％)”表示在25℃下的相对湿度。(本专利技术的详细说明)在本说明书中，“相对湿度”是在给定温度下的水蒸气压与所述温度下的饱和水蒸气压的百分比值。在本说明书中，“平衡吸湿率”是：样品在给定相对湿度、给定温度下吸收水分达到平衡时增加的重量与样品完全干燥(干重)时的重量的百分比值。在本说明书中，“潮解性”是指固体由于溶解到所吸附的空气中的水蒸汽中而成为液体的性质。在本说明书中，“高湿度”是指相对湿度不小于75％。在本说明书中，“溶出性质”是指药学活性成份从制剂中溶解到溶液中的性质。例如，溶出性质可以通过日本药典第16版描述的溶出试验方法(例如，转篮法、桨法)来评价。在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。在本说明书中，“C1-4亚烷基二氧基”的例子包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基，等等。在本说明书中，“烷基”的例子包括：甲基、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性，所述添加剂具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.15 JP 2012-0309871.片剂，其含有1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐、和添加剂，所述添加剂具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率，所述添加剂包括结晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素，其中所述结晶纤维素的含量是占片剂的30-40重量％，所述低取代的羟丙基纤维素的含量是占片剂的5-20重量％，且所述添加剂的含量是占片剂的35重量％或更多。2.按照权利要求1的片剂，其中所述1...

【专利技术属性】
技术研发人员：出春裕子，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP