4-氧代-2-戊烯酸和心血管健康制造技术

本发明专利技术一般涉及具有健康益处的组合物。特别地是，本发明专利技术涉及心血管病症的领域，例如动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗死、心绞痛、中风和心力衰竭。本发明专利技术的主题是用于治疗或预防心血管病症的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-氧代-2-戊烯酸和心血管健康描述本专利技术一般涉及具有健康益处的组合物。特别地是，本专利技术涉及心血管病症的领域，例如动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗死、心绞痛、中风和心力衰竭。本专利技术的主题是用于治疗或预防心血管病症的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。心血管病症占全球每年死亡人数的约20％，并且仍为发达国家和发展中国家的死亡首要原因(S.K.Wattanapitayakul等人,PharmacologyandTherapeutics,89,187-206(2001))。心血管病症还是晚年生活能力障碍的首要原因。心血管病症影响心脏或血管。主要心血管病症是动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管疾病)，它是一种其中脂肪物质(粉瘤或动脉粥样硬化斑块)的片状沉积物在中等大小和大动脉的壁中形成从而导致血流减少或阻断的疾患。动脉粥样硬化是一种动脉硬化形式，其意指动脉的硬化。动脉硬化干扰体内血压的控制，增加高血压风险。动脉的刚度防止扩张，不然扩张将使血压回到正常。具有高血压的人处于较高的中风、心脏病发作和肾功能衰竭的风险。当动脉粥样硬化影响动脉供血到心脏(冠状动脉疾病)时，这可导致胸痛(心绞痛)或心脏肌肉区域被破坏的心脏病发作(心肌梗死)。富氧血液到心脏肌肉的流动的减少可导致心力衰竭，在这种病症中心脏泵送血液不充分，导致血流减少，血液在静脉和肺中堵塞(充塞)，以及还可以削弱心脏的其它变化。冠状循环不能将充足循环供应至心脏肌肉和周围组织的称为冠心病。影响动脉至脑通路的动脉粥样硬化导致中风。当动脉至脑通路变为堵塞或破裂时中风发生，导致脑组织区域的死亡(脑梗死)。尽管就死亡率而言主要心血管病症为中风和心脏病发作，但是心血管病症还涵盖如主动脉瘤和外周血管疾病的疾患，并且有助于临床疾患，包括肾血管疾病、血管性痴呆和视网膜疾病。预防心血管病症不仅有关于降低死亡率，而且关于预防能力障碍和改善生活质量。心血管病症的初始治疗集中于饮食和生活方式干预，例如增加运动、吃低脂肪饮食和停止吸烟。已建议大量用于治疗或预防心血管病症的化合物。这些化合物包括：水杨酸类(WO2009/006583)、他汀类药物(J.K.Liao,InternationalJournalofCardiology,86,5-18(2002))、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(US5684016)、血管紧张素II受体阻断剂(EP1604664)和钙通道阻断剂(EP0089167)。不幸的是，目前可用的治疗不总是完全令人满意，特别是在可能与治疗相关的副作用方面。因此，具有可用于治疗或预防心血管病症且没有现有技术中所述组合物的缺点的另外组合物将是高度可取的。特别而言，发现其活性成分可由天然来源获得的有效组合物将是高度可取的。因此，本专利技术的目的是改良技术状态，特别而言是提供可用于治疗或预防心血管病症的替代组合物。专利技术人惊讶地看到，可由独立权利要求的主题实现本专利技术的目的。从属权利要求进一步开发本专利技术的理念。因此，本专利技术提供用于治疗或预防心血管病症的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。组合物可以不用作药剂。本专利技术还提供4-氧代-2-戊烯酸在制备用于治疗或预防心血管病症的组合物中的用途。在本专利技术的范围内的“治疗”是指减少、抑制、减轻或改善。4-氧代-2-戊烯酸具有CAS号4743-82-2和下列式数种研究已显示氧化应激在不同形式的心血管病症、包括动脉粥样硬化、心力衰竭和心肌梗死中起关键作用(B.Molavi等人,CurrentOpinioninCardiology19,488-493(2004))。核因子(红细胞源性2)-样2，也称为Nrf2，是抗氧化反应的主要调控因子。转录因子Nrf2存在于细胞溶质中且结合于抑制剂Keap1。当结合于Keap1时，Nrf2还被蛋白酶体快速降解，因此其基底浓度低。在被应激源(例如一氧化氮、生长因子或重金属)活化时，从Keap1释放Nrf2。Nrf2浓度增加且其易位到细胞核中。Nrf2然后结合于存在于编码很多抗氧化剂酶的基因的启动子区中的抗氧化剂-响应元件(ARE)(KenslerTW等人,AnnuRevPharmacolToxicol2007；47:89-116)。Nrf2是经由遏抑氧化应激的心血管内稳态的关键调控因子(J.Li等人,ExpertOpiniononTherapeuticTargets,13,785-794(2009))。已描述许多化合物对Nrf2的活化。已报道多元酚如姜黄素(US2009/0042980)、白藜芦醇(ChenCY等人,BiochemBiophysResCommun2005年6月17日；331(4):993-1000)、莱服硫烷(F.Elbarbry等人,JournalMedicalPlantsResearch,5,473-484,(2011))和槲皮素(TanigawaS等人,FreeRadicBiolMed2007年6月1日；42(11):1690-703)激活Nrf2。专利技术人惊讶地发现4-氧代-2-戊烯酸还激活Nrf2。姜黄素、白藜芦醇、莱服硫烷和槲皮素的非常低的水溶解度影响其生物利用度。相比之下，4-氧代-2-戊烯酸具有良好的水溶解度。核转录因子κB(NF-κB)的激活与血管炎症有关(V.R.Baichwal等人,CurrentBiology,7,R94-R96(1997))。NF-κB是慢性免疫响应和炎症性疾病中的关键转录因子(P.J.Barnes等人,TheNewEnglandJournalofMedicine,336,1066-1078(1997))。NF-κB被许多刺激物激活，包括细胞因子、蛋白激酶C活化剂、病毒、免疫刺激物和尤其是反应性氧种类(F.Luft,CurrentHypertensionReports,3,61-67(2001))。NF-κB由Rel蛋白的同二聚体和异二聚体组成。NF-κB的主要反式激活形式由p65和p50异二聚体组成。NF-kB的激活涉及通过特异性IκB激酶使抑制性蛋白IκB磷酸化和随后蛋白质降解。游离NF-κB传入细胞核，在那里它结合于在炎症中涉及的许多基因的启动子区中的κB位点。很多这些基因编码细胞因子、趋化因子、酶、凝血中涉及的蛋白质、受体、蛋白酶和粘结分子。这些分子有助于负责重塑高血压阻力动脉的结构和机械性质的改变(H.D.Intengan等人,Hypertension,36,312-318(2000))。已鉴定NF-κB抑制剂，如糖皮质激素(Adcock等人,AmericanJournalPhysiology-CellPhysiology,268,C331-C338(1995))，但是当全身给予时糖皮质激素具有内分泌和代谢副作用。也已报道肝素抑制NF-KB(WO200119376)，但是其具有潜在副作用，导致肝素诱导的血小板减少。专利技术人调查了4-氧代-2-戊烯酸是否抑制NF-κB激活。使用人结肠细胞和人单核细胞/巨噬细胞，他们发现4-氧代-2-戊烯酸在促炎症性应激(LPS和rhTNF-α)下抑制NF-κB激活。专利技术人惊讶地发现：4-氧代-2-戊烯酸可由天然来源获得，例如获自一些经过热处理的细菌株。例如，当在90℃加热6小时时短双岐杆菌CNCMI-3865和本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗或预防心血管病症的包含4‑氧代‑2‑戊烯酸的组合物，其中所述组合物不用作药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.30 EP 12162363.11.用于改善高血压的用于非治疗目的的非药剂组合物，其包含由短双岐杆菌CNCMI-3865或短双岐杆菌ATCC15700在60-180℃进行热处理制备的含4-氧代-2-戊烯酸的细菌制品，其中所述含4-氧代-2-戊烯酸的细菌制品是离心并过滤经过热处理的细菌制品后的可溶性部分，其中所述组合物选自保健食品和宠物食品组合物。2.根据权利要求1的组合物，其中所述热处理在80-160℃进行。3.根据权利要求1的组合物，其中所述热处理在110-150℃进行。4.根据权利要求1的组合物，其中所述热处理在90℃进行6小时。5.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少1mg/kg组合物的量的4-氧代-2-戊烯酸。6.根据权利要求1-5中任意一项的组合物，其中所述组合物是用于口服或肠道施用的。7.根据权利要求1-5中任意一项的组合物，其中所述组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·J·阿尔塞维拉，B·布尔其，T·比特勒，S·杜布克斯，F·法塔，P·A·盖伊，N·帕日，S·A·D·莱兹，
申请(专利权)人：雀巢产品技术援助有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH