一种替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种替格瑞洛的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I。本发明专利技术方法反应条件温和，后处理简单，能有效控制杂质，提高产品的光学纯度，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的制备方法
本专利技术涉及药物的制备，具体涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
技术介绍
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]并嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊基-1,2-二醇（替格瑞洛，ticagrelor），CAS号为274693-27-5，以下列结构式所示：替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。美国阿斯利康公司的专利WO0034283公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法的反应式见下：该方法反应路线较长，部分步骤转化率低，分离困难，部分试剂没有商业化或者价格昂贵，另外，最后的丙叉保护基脱除时易导致环丙胺片段的部分消旋，而且异构体后处理难以除去，不宜于工业化生产。美国阿斯利康公司又在WO0192263公开了一种相应路线较短的合成替格瑞洛的方法：由于该方法在五元环片段和嘧啶片段对接时，将硝基嘧啶改为氨基嘧啶，导致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。另外，该方法最后仍然需要强酸条件下的脱除丙叉基保护，因此并没有克服WO0034283方法存在的缺陷。奥斯拜客斯制药有限公司（AuspexPharmaceuticalsInc）的专利WO2011017108考虑到WO0192263专利在五元环片段和嘧啶片段对接时的缺陷，重新将硝基引入嘧啶环。虽然反应活性有所提高，但是反应步骤增多，反应总收率下降。同时，本方法仍然没有解决强酸脱保护的问题。另外，中国专利CN102311437公开了利用光延（Mitsunobu）反应，将嘧啶并三唑与五元环羟基化物对接，有效规避了环丙基胺对接以后的强酸脱保护步骤，但是，Mitsunobu反应所需试剂偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、三苯基膦以及由此引入的三苯氧膦和肼二酯化合物很难以简便的方法除去，因此，该方法也不适用于工业生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应条件温和，步骤较短，后处理简单，能有效规避强酸脱丙叉保护导致的产物消旋，提高光学纯度，从而得到杂质有效控制的，高光学纯度替格瑞洛的制备方法。本专利技术提供了一种替格瑞洛的制备方法。本专利技术方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物。本专利技术方法中，步骤(1)所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或几种；碱与式III化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-20℃-20℃，优选为-10℃-10℃；溶剂为选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇的一种或几种，优选为二氯甲烷；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种，优选为碳酸钾；有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯（DBU）的一种或几种，优选为二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺。步骤（2）所述的酸性条件为用强酸将反应体系的pH值调为1-3；所述的还原可以是化学还原，也可是催化氢化还原；所述的强酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸的一种或者几种，优选为盐酸；所述的化学还原，还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉的一种或几种；还原剂与式IV化合物的摩尔比为1-10:1；所述催化氢化还原，采用钯碳、铂碳或兰尼镍作为催化剂，催化剂和IV化合物的质量比为5%-10%：1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为水或醇，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者几种。步骤（3）所述的重氮化反应使用无机亚硝基化合物或者有机亚硝酸酯化合物作为重氮化试剂；所述的无机亚硝基化合物选自亚硝酸钠、亚硝酸钾的一种或几种、所述的有机亚硝酸酯化合物选自亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯的一种或几种；以无机亚硝基化合物为重氮化试剂时，需加入酸，加入酸的摩尔量为式V化合物的1-10倍，优选为2-5倍，所述的酸为乙酸，亚硝基化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-10℃-20℃；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醇的一种或几种，优选为二氯甲烷。以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，亚硝酸酯化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙腈的一种或几种，优选为乙腈或二氧六环的一种或几种。步骤（4）所述在碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)的一种或几种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；反应温度为0℃-100℃，优选为0℃-30℃；反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种，优选为二氯甲烷；式VI和式VII化合物的摩尔比为1：1.0-5.0，优选为1:1.0-2.0；碱和式VII化合物的摩尔比为1.0-5.0：1。本专利技术的效果：（1）与现有技术相比，实现了在将式IV化合物还原过程中同时脱去丙叉保护基团的两步并一步，然后在亚硝基化合物的存在下进行重氮化关环，从而使得反应步骤大大缩短，成本大大下降，有利于工业化的实现。（2）本专利技术人实现此设计方案时惊奇地发现，硝基在酸性条件下还原成氨基，并且，在此酸性条件下，同时脱去丙叉保护基，产物式V化合物虽然含有较多的氢键供体和受体，但是由于本身的脂溶性，并没有出现专利技术人原来担心的水溶性过大，难以萃取分离纯化的问题。（3）在重氮化过程中，式V化合物的环戊烷基上由于脱保护而裸露的两个相邻的羟基不仅没有受到重氮化的影响，而且加大了原料在水相的溶解度，使得重氮化和关环步骤更容易发生，收率更高。在后处理过程中，由于保护基的去除和羟基的裸露，脂溶性的下降，使得式VI化合物更容易结晶析出。（4）由于式VI化合物和(1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（式VII）对接以及后处理无需用强酸，通过简单后处理，就可以得到高光学纯度的替格瑞洛（比旋光度为-61.5°）。本专利技术方法反应条件温和，后处理简单，能有效控制杂质，提高产品的光学纯度，宜于工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式一、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-硝基-6-氯-2-（丙硫烷基）-4-嘧啶基]氨基}-3aH-四氢环戊二烯基并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇（式IV化合物）的合成实施例1100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，本专利技术方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物。

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；(2)式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；(3)式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；(4)式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物；其中，步骤(2)所述的酸性条件为用强酸将反应体系的pH值调为1-3；所述的还原为催化氢化还原；所述的强酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸的一种或者几种；所述催化氢化还原，采用钯碳、铂碳或兰尼镍作为催化剂，催化剂和IV化合物的质量比为5％-10％:1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为水或醇，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者几种。2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或几种；碱与式III化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-20℃-20℃；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇的一种或几种；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为1-5摩尔/升，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯的一种或几种。3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应温度为-10℃-10℃；无机碱为碳酸钾，无机碱水溶液的浓度为1-3摩尔/升，有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述的还原所用的强酸为盐酸。5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，张涛，
申请(专利权)人：上海京新生物医药有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31