用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物制造技术

在一个实施方案中提供了组合物，其包含用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的前列腺素化合物。在另一个实施方案中，本申请为组合物，其包括用于调节哺乳动物对象的干细胞的增殖和/或分化的前列腺素化合物，其中使干细胞与本发明专利技术组合物直接或间接接触。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200980114702.X(国际申请号为PCT/JP2009/053474)、申请日为2009年2月19日、专利技术名称为“用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于调节干细胞生长的方法和组合物。
技术介绍
干细胞是能够产生多种特化细胞类型并最终产生终末分化细胞的未分化细胞或者未成熟细胞。不同于任何其他的细胞，它们能够自身更新，以致在需要时可以产生成熟细胞类型的基本无限供给。由于该自我更新能力，干细胞在治疗上有用于组织和器官的再生和修复。干细胞具有在各种临床设置(clinical settings)中提供益处的潜力。根据其分化潜力将干细胞分类为全能(pluripotent)(干细胞)和多能(multipotent)(干细胞)。胚胎干细胞(ESC)众所周知为全能干细胞，它能够分化为生物体中的几乎任何类型的细胞。多能干细胞(如骨髓干细胞)存在于成人体内。虽然它们的生长和分化潜力是有限的，但是认为它们在损伤组织的自修复中起着重要作用。将干细胞的这些优点转化为临床益处面临许多挑战，包括有效增殖和分化为所需细胞类型、在长期培养过程中保持遗传稳定性、以及确保最终产品不存在潜在致癌的ESC。用低分子化合物调节生长和分化是这些问题的解决方案之一。前列腺素(下文称为PG(s))是有机羧酸类的成员，其含于人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。自然界中发现的PGs(原始(primary)PGs)通常具有如式(A)中所示的前列腺烷酸骨架：另一方面，原始PGs的一些的合成类似物具有改性的骨架。根据五元环结构部分(moiety)的结构将原始PGs分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据不饱和键在碳链结构部分中的数目和位置而进一步将其分类为以下三种类型：下标1：13，14-不饱和-15-OH下标2：5，6-和13，14-双不饱和-15-OH下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。此外，根据9-位上的羟基的构型，将PGFs分类为α型(该羟基是α-构型)和β型(该羟基是β构型)。已知PGs具有各种药理和生理活性，例如血管舒张、诱导炎症、血小板聚集、刺激子宫肌、刺激肠肌、抗溃疡效应等。一些15-酮基(即，在15-位上具有氧代而不是羟基)-PGs和13，14-二氢(即，在13-和14-位之间具有单键)-15-酮基-PGs已知是在原始PGs的代谢过程中通过酶的作用自然产生的物质。然而，尚不知道前列腺素化合物如何作用于干细胞。
技术实现思路
本专利技术涉及用于调节哺乳动物对象(subject)的干细胞增殖和/或分化的方法，所述方法包括需要其的对象给予有效量的前列腺素化合物。本专利技术还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括使所述干细胞与有效量的前列腺素化合物接触。本专利技术还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含前列腺素化合物。本专利技术还涉及用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含前列腺素化合物，其中通过使该组合物与所述干细胞接触来进行所述调节。本专利技术涉及前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途。本专利技术涉及前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节。附图说明图1示出了试验实施例2，化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)软膏对糖尿病小鼠的切除伤口愈合的影响的结果。用抗-Ki67抗体将经软膏基质(左画面(panel))和化合物A软膏(右画面)处理的动物的皮肤切片染色。图2示出了试验实施例3，(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)对间充质干细胞的成骨细胞分化的影响的结果。具体实施方式本文使用的前列腺素化合物的命名法以上式(A)中表示的前列腺烷酸的编号系统为基础。式(A)显示了C-20碳原子的基本骨架，但本专利技术不限于具有相同碳原子数目的那些。在式(A)中，构成PG化合物的基本骨架的碳原子编号在羧酸处开始(编号1)，且朝向该五元环将α-链中的碳原子编号为2-7，将环中的那些碳原子编号为8-12，将ω-链中的那些碳原子编号为13-20。当α-链中的碳原子数目减少时，按从2位开始的顺序删除编号；且当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物命名为在2位处具有相应取代基替代羧基(C-1)的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子数目减少时，按从20位开始的顺序删除编号；且当ω-链中的碳原子数目增加时，将超过20位的碳原子命名为取代基。除非另有规定，化合物的立体化学与上式(A)的立体化学相同。通常，术语PGD、PGE和PGF中的每一个表示在9和/或11位处具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语还包括在9和/或11位处具有不同于羟基的取代基的那些化合物。此类化合物称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。将具有代替羟基的氢的PG化合物简单地命名为9-或11-脱氧-PG化合物。如上所述，PG化合物的命名法以前列腺烷酸骨架为基础。然而，在该化合物具有与前列腺素相似的部分结构的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，其α-链延长两个碳原子(即，在α-链中具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其ω-链延长两个碳原子(即，在ω-链中具有10个碳原子)的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。然而还可以按照IUPAC命名法来命名这些化合物。类似物(包括被取代的衍生物)或衍生物的实例包括在其α-链末端处的羧基被酯化的PG化合物；其α-链被延长的化合物；其生理上可接受的盐；在2-3位处具有双键或在5-6位处具有三键的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位处具有一个或多个取代基的化合物；以及在9和/或11位处具有代替羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。根据本专利技术，在3、17、18和/或19位处本文档来自技高网...

【技术保护点】
用式(I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途：其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；A是‑CH3，或‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；B是单键、‑CH2‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑C≡C‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH＝CH‑CH2‑、‑CH2‑CH＝CH‑、‑C≡C‑CH2‑或‑CH2‑C≡C‑；Z是或单键，其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。...

【技术特征摘要】
2008.02.19 US 61/0297131.用式(I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细
胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)
烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该
五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-
CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)
烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被
卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个
碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤
素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、
环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；
低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基
团；杂环氧基。
2.用式(I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细

\t胞增殖和/或分化的药物组合物中的用途，其中通过使所述组合物与所述干
细胞接触来进行所述调节：
其中L、M和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)
烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢基团，且该
五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3，或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-
CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)
烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被
卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个
碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤
素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、
环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；
低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基
团；杂环氧基。
3.根据权利要求2所述的用途，其中使所述组合物与所述干细胞体外
或离体接触。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是人源干细
胞。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是祖细胞。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是胚胎干细
胞、躯体干细胞或它们的组合。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是
16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是
15-酮基-前列腺素化合物。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是
13，14-二氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是15-酮基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-15-酮基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素E化合物。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素E1化合物。
20.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物
是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
21.用于调节哺乳动物对象的干细胞增...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，久能祐子，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH