APJ受体化合物制造技术

本发明专利技术一般地涉及如下化合物，其为G蛋白偶联受体apelin(也称为APJ受体)的别构调节剂(例如，负向和正向别构调节剂、别构激动剂和促-别构调节剂)。该APJ受体化合物衍生自APJ受体的il细胞内环和结构域。本发明专利技术还涉及这些APJ受体化合物及包含APJ受体化合物的药物组合物在治疗与APJ受体调节有关的疾病和病症中的用途，所述疾病和病症例如为心血管疾病(例如高血压和心力衰竭，比如充血性心力衰竭)、癌症、糖尿病、干细胞运输、流体体内平衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病和HIV感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APJ受体化合物 相关申请 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584, 785的权益。 将上述申请的全部教导通过引用并入本文。 专利技术背景 G蛋白质偶联受体（GPCR)构成人类基因组中最大的基因家族之一；GPCR是整合 膜信号蛋白。G蛋白偶联受体的氨基酸序列的疏水性作图导致典型G-蛋白偶联受体的模 型，其包含七个疏水性跨膜区，使得氨基末端位于膜的细胞外侧和羧基末端位于膜的细胞 内侧。 通过激活受体与之偶联的鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白（G蛋白），GPCR介导细 胞内信号的传递（信号转导）。GPCR被广泛的内源性刺激物激活，所述刺激物包 括肽类、氨基酸类、激素类、光和金属离子。将下述综述通过引用并入 ：Hill，British J.Pharm 147:s27(2006) ；Palczeski, Ann Rev Biochemistry 75:743-767 (2006)； Dorsham&Gutkind,Nature Reviews 7:79-94(2007) ；Kobilka&Schertler, Trends Pharmacol Sci.2:79-83 (2008)〇 GPCR是用于药物发现的重要的靶标，因为它们涉及广泛的细胞信号传导途径，并 且参与许多病理状态（例如，心血管疾病和精神障碍、癌症、AIDS)。实际上，GPCR已经被 40-50%的批准的药物所靶向，说明这一类药物靶标是极其重要的。有趣地是，这个数量仅 代表约30个GPCR，被认为与人类疾病相关的GPCR总数的一小部分。人类基因组中超过 1000个GPCR是已知的，并且从研究和发展的观点来看GPCR仍然是具有挑战性的靶标，部分 地是因为这些是具有复杂药理学的膜结合受体。 仍然需要开发作为GPCR的别构调节剂（例如，负向和正向别构调节剂、别构激动 剂和促-别构调节剂（ago-allosteric modulators))的新药物。 专利技术简述 本专利技术一般地涉及化合物，其为G蛋白偶联受体apelin(也称为APJ受体）的别 构调节剂（例如，负向和正向别构调节剂、别构激动剂和促-别构调节剂）。APJ受体化合 物衍生自APJ受体的细胞内环和结构域。本专利技术还涉及这些APJ受体化合物及包含APJ受 体化合物的药物组合物在治疗与APJ受体调节有关的疾病和病症中的用途，所述疾病和病 症比如心血管疾病（例如高血压和心力衰竭，比如充血性心力衰竭）、癌症、糖尿病、干细胞 运输、流体体内平衡、细胞增殖、免疫功能、肥胖、转移性疾病和HIV感染。在另一个实施方 案中，本专利技术的化合物与第二治疗剂组合。第二治疗剂是用于治疗或预防选自高血压和心 力衰竭、特别是充血性心力衰竭和肥厚型心肌病的疾病或病症的药剂。另外，第二治疗剂能 用于治疗或预防冠状动脉病、动脉粥样硬化、稳定型和不稳定型心绞痛、再狭窄、急性心肌 梗塞、肺动脉高血压、与心脏局部缺血有关的疾病和突发性心脏死亡（heart death)。 更特别地，本专利技术的化合物是由式A表示的化合物： _2] T-L-x1-x2-x3-x4-x5-x 6-x7-x8-x9-x10-x 11-x12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ； 或其药学上可接受盐，其中L为键合至未端氮的连接部分，或者如果&不存 在则键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C*(0)、C*(S)、S*(0)2、N(R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、C* (= NH)和N(R13)C*( = NH);其中L在星号（*)标示的原子处键合至Xi，或者如果Xif存在则 键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（C rC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C 6) 炔基、（C「C6)烷氧基、（C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、 杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂 芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部分；& 为-0R 2，或-NR3R4;其中： 每个R2为氢或（Q-Q。）烧基， 馬和&各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0) 0R2 或[CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ; η 为 1-20， 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取 代碳原子上被r 5单取代或二取代； 每个R5独立地为齒素、-〇H、CfQ烧基、CfQ 1?'烧基、-N02、烧氧基、 齒烧氧基、-CN、_NH 2、烧基氛基、二烧基氛基、_C(0)NH2、 基）、-C (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) (CfQ 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 〇-(CrC3 烷基）、-C(0)0H、-C(0)0-(CrC3 烷基）、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(CrC3 烷 基）、-NHC (0) N (CfQ 烷基）2、或-S02NR2 ; Xi为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、 苯丙氨酸残基、或甘氨酸残基； X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸（histadine)残基、Aib残基、谷 氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸 残基； \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X7为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨 酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残 基； &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X1(l为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； \2为不存在或丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨 酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &3为不存在、天门冬本文档来自技高网...

【技术保护点】
式A表示的化合物：T‑L‑X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10‑X11‑X12‑X13‑X14‑X15‑X16‑R1；或其药学上可接受盐，其中L为键合至X1的N未端氮的连接部分，或者如果X1不存在则是键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C(O)、C(S)、S(O)2、N(R13)S*(O)、N(R13)S*(O)2、N(R13)C*(O)、N(R13)C*(S)、OC*(O)、OC*(S)、SC*(O)、SC*(S)、C(＝NH)和N(R13)C*(＝NH)；其中L在星号(*)标示的原子处键合至X1，或者如果X1不存在则键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C9)环烷基、5‑10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部分；R1为‑OR2或‑NR3R4；其中每个R2为氢或(C1‑C10)烷基，R3和R4各自独立地选自氢、(C1‑C10)烷基、(C1‑C10)芳烷基、[CH2CH2O]nCH2CH2C(O)OR2或[CH2CH2O]nCH2CH2C(O)‑NR2；n为1‑20或者‑NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代碳原子上被R5单取代或二取代；每个R5独立地为卤素、‑OH、C1‑C3烷基、C1‑C3卤烷基、‑NO2、‑C1‑C3烷氧基、‑C1‑C3卤烷氧基、‑CN、‑NH2、‑C1‑C3烷基氨基、‑C1‑C3二烷基氨基、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C3烷基)、‑C(O)(C1‑C3烷基)、‑NHC(O)(C1‑C3烷基)、‑NHC(O)H、‑C(O)N(C1‑C3烷基)2、‑NHC(O)O‑(C1‑C3烷基)、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C1‑C3烷基)、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NH(C1‑C3烷基)、‑NHC(O)N(C1‑C3烷基)2、或‑SO2NR2；X1为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、苯丙氨酸残基、或甘氨酸残基；X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；X3为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残基；X4为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基；X5为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X6为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X7为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X8为不存在、赖氨酸、D‑赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残基；X9为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X10为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X11为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X12为不存在、丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X13为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X14为不存在或异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X15为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；X16为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基；其中X1‑X16中至少三个存在且连续，并且任选地1‑5个氨基酸残基以D构型存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.09 US 61/584,7851.式A表不的化合物： T-L-x1-x2-x3-x4-x5-x 6-x7-x8-x9-x10-x 11-x12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ； 或其药学上可接受盐，其中L为键合至Xi的N未端氮的连接部分，或者如果Xi不存 在则是键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：c(0)、C(S)、S(0)2、N(R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、C ( = NH) 和N(Ri3)C*( = NH);其中L在星号（*)标示的原子处键合至\，或者如果&不存在则键 合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（CrQ)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（C「C 6)烷氧基、（C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂 芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳 氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部分；& 为-or 2或-nr3r4 ;其中每个R2为氢或（Q-Cd烧基， 馬和R4各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0)0R2或 [CH2CH20] nCH2CH2C (0) -NR2 ； η 为 1-20 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代碳 原子上被R5单取代或二取代； 每个1?5独立地为1?素、烧基、1?烧基、-勵2、-(^-(]3烧氧基、齒烧氧 基、-CN、-NH2、-CfC3 烧基氛基、-CfC3 二烧基氛基、-C(0)NH2、-C(0)NH(CfC3 烧基）、-C(0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (CrC3 烷 基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (CrC3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (CrC3 烷基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2、或-S02NR2 ; &为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、苯丙 氨酸残基、或甘氨酸残基； X2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残 基； \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； 乂5为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂6为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯 氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨酸残 基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残基； &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； Χ1(ι为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； \2为不存在、丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； \3为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X14为不存在或异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂15为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残 基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂16为不存在、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残 基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 其中中至少三个存在且连续，并且任选地1-5个氨基酸残基以D构型存在。2.式B表不的化合物： τ-L-X!/ -x2-x3-x4-x5-x6-x 7-x8-x9-x10-x11-x 12-x13-x14-x15-Xi6-Ri ； 或其药学上可接受盐，其中L为键合至X/的N未端氮的连接部分，或者如果X/不 存在则是键合至下一个存在的氨基酸残基的连接部分，并且选自：C*(0)、C*(S)、S*(0)2、 N (R13) S* (0)、N (R13) S* (0) 2、N (R13) C* (0)、N (R13) C* (S)、OC* (0)、OC* (S)、SC* (0)、SC* (S)、 〇(=順）和叭妒)〇(=順）；其中1^在星号（*)标示的原子处键合至乂1'，或者如果父 1' 不存在则键合至下一个存在的氨基酸残基，并且R13选自：H、D、（Q-C；)烷基、（C 2-C6)烯基、 (C2_C6)炔基、(C rC6)烷氧基、(C3-C9)环烷基、5-10元杂环烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳 烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基任选地和独立地被取代；T为键合至L的亲脂性部 分；心为-0R 2，或-NR3R4 ;其中： 每个R2为氢或（CrQ。）烷基， 馬和R4各自独立地选自氢、（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj芳烷基、[CH2CH20] nCH2CH2C(0)0R2或 [CH2CH20]nCH2CH2C(0)NR 2 ； η 为 1-20， 或者_NR3R4为非芳族含氮杂环基，其中所述非芳族基团任选地在一个或多个可取代碳 原子上被R5单取代或二取代； 每个1?5独立地为1?素、烧基、1?烧基、-勵2、-(^-(]3烧氧基、齒烧氧 基、-CN、-NH2、-CfC3 烧基氛基、-CfC3 二烧基氛基、-C(0)NH2、-C(0)NH(CfC3 烧基）、-C(0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) (CrC3 烷基）、-NHC (0) H、-C (0) N(CrC3 烷基）2、-NHC (0) 0- (CrC3 烷 基）、-C (0) OH、-C (0) 0- (CrC3 烷基）、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH (CrC3 烷基）、-NHC (0) N (CrC3 烷基）2、或-S02NR2 ; X/为不存在、苏氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、苯 丙氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残基； x2为不存在、缬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、Aib残基、谷氨酰胺残基、天门冬 氨酸残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； &为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、天门冬氨酸残基、甘氨酸残基、或脯氨酸残 基； \为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、Aib残基、脯氨酸残基、或甘氨酸残基； 乂5为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂6为不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； &为不存在、谷氨酸、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯 氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； X8为不存在、赖氨酸、D-赖氨酸残基、苯丙氨酸残基、脯氨酸残基、谷氨酸、苯丙氨酸残 基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基、或酪氨酸残基； &为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； Χ1(ι为不存在、精氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； XnS不存在、丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂12为不存在或丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂13为不存在、天门冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸 残基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂14为不存在、异亮氨酸残基、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残 基、脯氨酸残基、Aib残基、或甘氨酸残基； 乂15为不存在、苯丙氨酸残基、组氨酸残基、谷氨酰胺残基、天门冬氨酸残基、脯氨酸残 基、Aib残基、或甘氨酸残...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·J·麦克默里，R·J·鲁比，
申请(专利权)人：安科治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US