一种地佐辛冻干粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地佐辛冻干粉针剂，由以下用量的各成分组成：地佐辛0.5～50mg/支，冻干赋形剂1～25%，抗氧剂0.5～50mg/支，酸碱pH调节剂调节冻干溶液pH值3.0～6.0。该地佐辛冻干粉针辅料成分与上市品比较未添加焦亚硫酸钠作为抗氧剂，硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性过敏反应和严重哮喘，避免了由此引发的一些安全隐患。上市制剂加入丙二醇作为抗冻剂，其用量高达30%，做成冻干粉针剂其低温条件不存在析出不需要加入特殊溶剂。地佐辛注射液在制备过程中需要高温灭菌，在灭菌的过程中有关物质骤升。地佐辛冻干粉针剂相对于注射液没有经过高温灭菌有关物质较少，同时粉针固体比液体更易保存有关物质增加较少，给临床应用减少了附加风险。

【技术实现步骤摘要】
-种地佐辛冻干粉针剂及其制备方法
本专利技术制药
，特别涉及。
技术介绍
疼痛是非愉快的感觉体验和情感体验，通常在发生或引起各种组织损伤乃至继续 组织损伤时的一种特殊表现。目前疼痛已成为继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征的第 五生命体征，消除疼痛是基本人权。疼痛的分级I级（轻度）；有疼痛但可忍受，生活正常， 睡眠无干扰。II级（中度）；疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰。III级（重 度）；疼痛剧烈，不能忍受，需要镇痛药物，睡眠受严重干扰可伴自主神经奈乱或被动体位。 许多患者即使备受病痛煎熬也不愿使用麻醉药品的原因，主要是害怕自己会对药物产生精 神依赖性，甚至会上癒。麻醉药品和精神药品是一把双刃剑，如果不合理使用或者滥用就 会产生身体依赖性或者精神依赖性。药物依赖性分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖 性是反复用药造成的一种机体适应状态，表现为突然停药出现的身体戒断症状。精神依赖 性是指药物所产生的一种带有愉悦性质的特殊精神效应。国内外大量临床实践表明，如果 用药者为追求该种特殊精神效应而反复用药，就会产生也理渴求，形成强迫性、周期性用 药行为，也就是上癒了。但是，一个因疼痛等医疗原因使用麻醉药品、精神药品的人极少会 对药物产生精神依赖性，极少会成癒。因此，只要科学、规范地使用麻醉药品和精神药品，就 能扬长避短，充分利用其有益的治疗作用，缓解绝大多数患者的疼痛，并最大限度地避免 和减少药品引起的不良反应。 疼痛的治疗药物有麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药。麻醉性镇痛药（narcotic analgesics或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼 痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡和呼吸抑制的药物，直接作用于中神经系统，使之 兴奋或抑制，麻醉药品连续使用后易产生精神依赖性和身体依赖性，能成癒癖的药品如吗 巧[^、脈替巧、芬太尼等。非麻醉性镇痛药有氣比洛芬醋、双氯芬酸、剛巧美辛、美洛昔康、帕瑞 昔布等，辅助性用药如卡马西平、可乐定、氯胺丽。吗啡类镇痛药的不良反应实际是阿片受 体效应，分为短时间及长时间耐受，短暂反应；镇静、意识模糊（包括幻觉）、嗜睡、恶也、呕 吐、瘦痒及尿縮留，长时间反应；便秘、耐受性、躯体依赖性。阿片类药物通过激动阿片受体 而发挥镇痛效应。经典的阿片受体分为U、5、K H种，分布在痛觉传导区W及与情绪和行 为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。该些复杂的 受体可W被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。y受体分为y 1和y 2,激动y 1受 体会产生脊髓W上镇痛，激动U 2主要引起一些不良反应，常见的包括呼吸抑制、较少胃肠 蠕动、恶也呕吐、也率减慢和药物依赖性；激动K受体的药物会产生脊髓镇痛、还包括镇静 和轻度的呼吸抑制，激动K受体及5受体主要产生脊髓镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制，激 动U受体主要产生脊髓W上镇痛，引起呼吸抑制、胃肠蠕动减少、恶也呕吐、也率减慢和药 物依赖性。地佐辛主要通过激动K受体产生镇痛作用，镇痛效果强，在人体内吸收、分布迅 速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢，所W地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久。对U受体具 有激动和枯抗双重作用，使呼吸抑制和成癒的发生率降低，且地佐辛对5阿片受体活性极 弱，不产生烦躁焦虑感。 地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，适用于缓解术中及术后和癌症等引起的疼痛。 地佐辛独特作用主要通过激动K、y受体产生非线性剂量依赖的镇痛作用，镇痛效果较 强，体内吸收、分布迅速，起效快、镇痛持久。对U受体具有激动和枯抗双重作用，使呼吸抑 制和成癒的发生率降低。对5阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感，该药镇痛强度大、持 续时间长、安全性高、不良反应少、依赖性低，对比吗啡、杜冷下等麻醉性镇痛药，该药由于 不良反应及依赖性等造成的临床风险更低。地佐辛新型桥环氨基四氨蔡，在喷他佐辛（镇 痛新）基础上进行了结构变形，镇痛作用为喷他佐辛的3倍。 注射地佐辛可完全快速吸收，肌注15?30分钟生效，起效迅速肌注IOmg达峰时 间为10?90分钟，平均血药浓度为19ng/mL(10?38ng/mL)。5分钟内静注IOmg,平均终 末半衰期为2. 4小时（1. 2?7. 4小时），平均分布体积为10. lL/kg(4. 7?20. IL/kg)，平 均全身清除率为3.化/虹Ag (1. 7?7.化/虹Ag)。剂量超过IOmg时，呈非线性代谢。静注 5、IOmg,齐U量与血药浓度呈正比，但静注20mg后与5、IOmg相比，AUC大25 %，全身清除率低 20%。约有所用剂量的2/3是由尿排泄，其中有1%为原形药，剩余的是葡萄糖巧酸的共扼 物，肾功能不全者应减量、谨慎使用本品。 地佐辛临床前和临床研究结果表明；大鼠试验表明LD50和邸50的比值，大约为 90倍（PO)或lOOO(im)猴子试验。单次有效镇痛剂量的30倍（PO)均未见明显毒性作用， 人体给药每天最高剂量可达120mg (24支），是正常给药量的6倍，因此安全范围更宽。 美国一项动物实验比较了地佐辛和吗啡对恒河猴分钟通气量和呼吸频率的影响， 结果表明，两药都降低了分钟通气量，但地佐辛呼吸抑制较轻；两药也都降低呼吸频率，剂 量Img/kg时，地佐辛对恒河猴的最大呼吸抑制率为15%，而吗啡为31%。地佐辛的呼吸抑 制有封顶效应，美国德克萨斯州大学医学院研究了静注地佐辛对6位志愿者呼吸的影响， 结果表明，当70kg体重病人，使用30mg时候，呼吸抑制达到峰值。 地佐辛血压影响小，国外的《贝叶临床麻醉学》教科书上对地佐辛、吗啡、喷他佐辛 等对也功能、血压、精神异常等方面做了统计和对比：地佐辛是唯一对也功能和血压都没有 影响的阿片类镇痛药物。 美国Jefferson医学院的临床研究，该研究入选60例恶性肿瘤患者，评估和比较 了慢性中重度癌痛患者单剂量及多剂量肌肉注射地佐辛IOmg或布巧啡诺2mg的镇痛疗效 及药物安全性，结果发现，地佐辛不良反应明显低于布巧啡诺。 地佐辛依赖性低。身体依赖性（physical (kpendence)亦称生理依赖性或成 癒性。反复使用某些神经或精神药物造成的一种适应状态。其特点是用药者一旦断药，将 产生一系列令人难W忍受的戒断症状。本品小鼠、大鼠的催促和自然戒断反应试验表明，地 佐辛产生身体依赖性的潜力明显低于盐酸吗啡，并且不会随着剂量的增加而增加，反而会 有所下降。猴的催促和自然戒断反应试验表明，地佐辛产生身体依赖性明显低于盐酸吗啡 和喷他佐辛。本品大鼠的条件性位置偏爱试验表明，地佐辛产生精神依赖性与吗啡相当，也 具有升限效应。picker等所进行的辨别试验中，地佐辛较下丙诺啡和布巧啡诺的精神依赖 性低。 一项由美国密歇根大学医学中也进行的随机、双盲、平行对照研究，该研究入选 206例患者，评估和比较了术后中重度疼痛患者单剂量静脉注射地佐辛5mg或吗啡5mg的镇 痛疗效。结果表明，从给药后15分钟开始到给药后1小时，静脉注射地佐辛5mg平均疼痛 缓解分值显著优于吗啡5mg。该一研究的另一结果还表明，在整个6小时治疗期间，医生和 病人对地佐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地佐辛冻干粉针剂，其特征在于，由以下用量的各成分组成：地佐辛0.5～50mg/支，冻干赋形剂1～25%，抗氧剂0.5～50mg/支，酸碱pH调节剂调节冻干溶液pH值3.0～6.0。

【技术特征摘要】
1. 一种地佐辛冻干粉针剂，其特征在于，由以下用量的各成分组成：地佐辛0. 5? 50mg/支，冻干赋形剂1?25%，抗氧剂0. 5?50mg/支，酸碱pH调节剂调节冻干溶液pH值 3. 0 ?6. 0〇2. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干粉针剂，其特征在于，所述地佐辛的用量为 2?20mg/ 支。3. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干赋形剂选自葡萄 糖、氯化钠、甘露醇、甘氨酸、乳糖、海藻糖、麦芽糖、山梨醇和右旋糖中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干粉针剂，其特征在于，所述酸碱pH调节剂选自乳 酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛育红，张岩，武朋朋，
申请(专利权)人：南京优科生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32