用于治疗分娩停止的方法技术

本发明专利技术涉及某些硫酸化的葡糖胺聚糖用于治疗分娩停止的用途。硫酸化的葡糖胺聚糖具有减弱的抗凝血活性，其与能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合施用，由此重新建立有效的分娩。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些硫酸化的葡糖胺聚糖通过使在分娩过程中进入分娩停止（labor arrest)的妇女重新建立有效的分娩而用于治疗分娩停止的用途。
技术介绍
产科学中常见的临床问题是滞产或某些方面的功能障碍性分娩。据证明所有分娩 中，例如在欧洲和美国，约40% -60%的分娩产程进展缓慢或停止。在发展中国家，由伴有 产后大出血的分娩停止是孕产妇死亡的最常见原因。 子宫由两个部分组成，子宫体和子宫颈，其在怀孕和分娩期间具有不同的功能。子 宫体主要由平滑肌肌束（smooth muscle bundles)，包埋在细胞外基质（ECM)的子宫肌层 组成，而子宫颈主要由ECM组成。ECM的主导组分是胶原I和III，但也有少量的蛋白聚糖。 蛋白聚糖由连接有一至一百条多糖链（葡糖胺聚糖）的蛋白核心构成。子宫的收缩和软化 (the softening)，或者换句话说成熟（ripening)，以及子宫颈的扩张之间的协调对于正常 分娩是至关重要的。这些过程之间的不协调导致异常分娩。 在Acta Obstetricia et Gynecologica. 2010 ;89:147 - 150 中报道了已经发现达 肝素（dalt印arin)，一种低分子量肝素（LMWH)促进分娩过程，因此缩短了分娩时间，据其 建议达肝素在分娩中增加诱导子宫平滑肌收缩的催产素并且还刺激宫颈细胞中细胞因子 的释放。即使达肝素通常看来对分娩过程带来积极作用，但是由于其抗凝作用导致失血的 危险因而在临床上是不可行的。 WO 030554的教导了硫酸化的葡糖胺聚糖，例如肝素，具有100BP单位/mg或更低 的抗凝血活性，通常能够有效预防性启动或治愈性治疗宫颈和子宫平滑肌用于在妇女中建 立有效的分娩。该文献建议硫酸化的葡糖胺聚糖可以和催产素联合用于低内源性催产素水 平情况下子宫平滑肌的启动。然而，该文献没有建议当并发症出现要求直接治疗功效时，硫 酸化的葡糖胺聚糖可用于直接介入治疗。 如今，对经历分娩停止的妇女越来越多地施用催产素直到重新建立有效的分娩。 由于施用高剂量的催产素来重新建立有效的宫缩，存在这样的高风险，即太频繁的宫缩导 致胎盘中较低的血流量，危及胎儿并常常导致胎儿室息。 尽管在分娩过程中进入分娩停止对于妇女是极大的全球问题，但是很少有针对加 速分娩而开发新药的努力。本专利技术通过向分娩停止的妇女施用有效量的某些硫酸化的葡糖 胺聚糖以重新建立有效的分娩而解决了该问题。
技术实现思路
具有l〇IU/mg以下的抗因子IIa活性和10iu/mg以下的抗因子Xa活性的化学修饰 的肝素或硫酸乙酰肝素与能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合施用，由此重新建立有 效的分娩并治疗分娩停止。通过根据本专利技术的方法和用途可以治疗初级和二级分娩停止。 【附图说明】 图1是显示妇女分娩时间的图，该妇女已接受催产素并已用根据本专利技术的化学修 饰的肝素或硫酸乙酰肝素（DFOl)治疗或已接受安慰剂。 图2A-2D显示了当使用催产素和根据本专利技术的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素 (DFOl)联合治疗时在子宫肌细胞中的钙离子流入量。 【具体实施方式】 在描述本专利技术之间，还应了解本文所用的术语仅为了描述特定实施方案的目的而 使用，并不旨在限定，因为本专利技术的范围仅由所附权利要求书及其等同方案加以限定。 必须指出的是，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式一、该和 所述包括复数指代，除非上下文另有明确规定。 此外，在适用的情况下，术语约用于表示一个给定值的+/-2%的偏差，优选数值 的+/-5%的偏差，最优选数值的+/-10%的偏差。 在本专利技术上下文中使用的术语分娩停止是指在从孕妇一经有重复性的宫缩开 始的所有分娩阶段中分娩的不正常的情况。分娩的正常过程被定义为有规律子宫的子宫肌 层收缩，导致至少每小时约1厘米的子宫颈扩张直到IOcm的扩张。在本专利技术的上下文中， 正常分挽过程也被定义为有效分婉。 分娩停止是指不同的情况，从比正常过程慢的情况（亦即，在1小时过程中、在1-2 小时过程中或在至少2小时过程中子宫颈扩张小于约Icm)，到子宫颈成熟以及子宫的子宫 肌层收缩的过程的完全缺乏的情况。分娩停止在未经产的妇女中比在经产的妇女中更为常 见。根据目前的实践，在确定了该妇女比正常过程慢之后，在多等额外的一小时以判断该妇 女是否可以进入正常的过程而不用治疗后，通常才开始用催产素治疗。 妇女可以在分娩的不同阶段产生分娩停止。早期分娩停止（有时称为初级停 止）经常是由于受损的子宫颈扩张，在分娩末期（亦即，当妇女扩张彡5-6cm，并且最初cm 为正常过程时，称为二级停止)是由于受损或者不足的子宫的子宫肌层收缩。本文中分娩 停止的含义延伸到了如下的临床常见术语，例如难产、缓慢的分娩过程、分娩停止、生产完 全中断（complete cessation of progress)，功能障碍性分婉失败（dysfunctional labor failure)和已经经历了重复性宫缩后的头盆不称（cephalopelvic disproportion)。在停 止之前，分娩的启动可以是自发的或是通过常规的方法或治疗启动。与自发启动分娩的妇 女相比，在已经通过药物或者物理手段诱发分娩的妇女中妇女经历分娩停止的频率更高。 在本专利技术的上下文中，术语分娩停止的治疗涉及疗法，其中从施用中要求直接 应答效应。在分娩情况下，要求该施用直接导致子宫的子宫肌层收缩的促进或刺激。换言 之，本专利技术不涉及预防性疗法，其中在进入分娩之前，妇女可以接受疗法以预防或抵消延迟 的分娩。 t〇〇18] 术语联合（in combination) 是指用本专利技术中所述的化学修饰的肝素或者硫酸 乙酰肝素与另一有效促进或刺激子宫的子宫肌层收缩的试剂联合治疗。联合具有广泛的 含义，其包括辅助地、同时地、顺序地或者平行地进行治疗的情况中的任意种。其还可以指 本专利技术所述的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素被施用作对另一用于促进或刺激子宫的子 宫肌层收缩的试剂的追加治疗。在追加治疗的情况下，本专利技术所述的化学修饰的肝素或硫 酸乙酰肝素被施用于已经用能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂治疗的妇女。 本专利技术公开了用于对遭受分娩停止的妇女重新建立有效分娩的具有低抗凝作用 (例如抗因子Xa活性2OOIUAig以下）的硫酸化葡糖胺聚糖。所述硫酸化葡糖胺聚糖与能 够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合施用治疗分娩停止。 葡糖胺聚糖为硫酸化的葡糖胺聚糖，其选自硫酸乙酰肝素、解聚的硫酸乙酰肝素、 肝素、解聚的肝素（例如低分子量肝素）硫酸皮肤素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素和解聚的硫 酸软骨素。 硫酸化葡糖胺聚糖是硫酸乙酰肝素，硫酸皮肤素和硫酸软骨素，其由交替的己糖 胺和糖醛酸残基构成。D-葡糖醛酸（GlcA)和其C- 5差向异构体L-艾杜糖醛酸（IdoA)的 存在和己糖胺和糖醛酸（uronosyl)残基的特异性硫酸化赋予了聚合物极大的结构差异。 此结构由重复的二糖构建，所述二糖包含从无或极少至接近100%的含艾杜糖醛酸的二糖。 含GlcA-和IdoA-N-己糖胺的二糖结构可以从长嵌段至交替的二糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其具有10IU/mg以下的抗因子IIa活性和10IU/mg以下的抗因子Xa活性，其包含：(i)基本上不含调节抗凝血作用的化学完整的糖序列的多糖链；以及(ii)对应于1.2至12kDa的分子量的多糖链，所述多糖链具有根据(式I)的主要出现的二糖，其中，n是2到20的整数，其具有与能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合用于治疗分娩停止的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.26 US 61/615,4001?一种化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其具有lOIU/mg以下的抗因子IIa活性和 lOIU/mg以下的抗因子xa活性，其包含： (i) 基本上不含调节抗凝血作用的化学完整的糖序列的多糖链；以及 (ii) 对应于1. 2至12kDa的分子量的多糖链，所述多糖链具有根据（式I)的主要出现 的二糖，n是2到20的整数， 其具有与能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合用于治疗分娩停止的用途。 2?根据权利要求1所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所述分娩停止 是初级分娩停止。3. 根据权利要求1所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所述分娩停止 是二级分娩停止。4. 根据权利要求3所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素,其中所述二级分娩 停止是不充分的生产或完全中断的生产。5. 根据权利要求3所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所述二级分娩 停止是由于头盆不称引起的。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所 述娩停止发生于已经诱发进入分娩的妇女。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所 述分娩停止发生于未经产的妇女。8. 根据权利要求1-7中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中能 够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂是催产素。9. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所 述化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素具有的平均分子量（Mw)为约4. 6到6. 9kDa。10. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中 主要出现的多糖链具有6到12个二糖单元，分子量为3. 6到7. 2kDa。11. 根据权利要求1-10中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中 至少70%的多糖链的分子量至少为3kDa以上。 I2?根据权利要求1-11中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酿肝素，其具 有根据下表的多糖分布及其相应的以重量累计％表示的分子质量：13.根据权利要求1-12中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中 所述多糖包含具有如式I所示的还原末端残基的糖链。 '… 14?根据权利要求1-13中任一项所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其包 含非还原性末端不饱和的葡糖胺，所述葡糖胺信号存在于iH-NMR波谱5. 〇至6. 5ppm之间， 其强度（比例％ )相比于来自天然肝素的5_42ppm处的信号在以? i U I5?根据权利要求14所述的用途的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素，其中所述葡糖胺 f目号存在于5. 95ppm和6. 15ppm处。16.根据权利要求卜15...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·埃克曼奥德贝格，A·马尔姆斯特伦，
申请(专利权)人：迪乐方有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE