一种脯氨酸衍生物盐的水合物及其生产方法技术

本发明专利技术提供一种脯氨酸衍生物盐的水合物，即用作二肽基酶-IV(即DPP-IV)抑制剂的3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体，该晶体具有优良的稳定性和溶解性，以及可重现性，并且提供了其生产方法。

【技术实现步骤摘要】
一种脯氨酸衍生物盐的水合物及其生产方法
本专利技术涉及作用二肽基酶-Ⅳ(即DPP-IV)抑制剂的新的3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的盐及其溶剂合物，具体涉及3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物。
技术介绍
DPP-IV是识别从氮末端开始第二个氨基酸为脯氨酸(也可以是丙氨酸或羟基脯氨酸)的氨基酸序列，产生二肽Xaa-Pro的丝氨酸(Xaa表示任意的氨基酸，Pro表示脯氨酸)。DPP-IV已知广泛分布于哺乳动物组织中，特别存在于血液、肾脏、肠管上皮及胎盘中。DPP-IV抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽-1的失活，并且加强它们的肠降血糖素作用。因此，它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的，并且在研究与开发之下作为用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的潜在有效的药物。到目前为止，已经报道了很多DPP-IV抑制剂，但是，它们的阻断活性、在生物体内的安全性及稳定性都不是非常理想，作为医药品还不能满足要求。所以，人们期待能够开发出具有DPP-Ⅳ阻断作用的治疗效果而且又能够满足作为医药品的化合物。国际专利公开号为WO02/14271报道了一系列具有DDP-IV抑制作用的噻唑烷衍生物中，其中，3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，结构式如下，是值得注意的。虽然该专利技术以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是在药物学上，该盐的稳定性和吸湿性均不是很理想，并且重现该盐的工艺比较困难。特别的，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。而且，虽然该专利技术公开了化合物I的特定盐及其噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于实施例化合物的多晶型晶体的讨论。中国专利申请号为200680004865.9、201110303581.2和201110303552.6披露了一系列化合物I的有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。其中，最为关注的为化合物I的2.0氢溴酸盐或其水合物以及化合物I的2.5氢溴酸盐或其1.0至2.0水合物晶型。本专利技术人在研究过程中，发现3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐也存在多晶现象，并发现了不同于上述专利中公开的晶型，该晶型在下文列表中的多个物理性质方面与上述中国专利公开的化合物I的2.0氢溴酸盐的水合物不同。由表1中的数据可以看出，本专利技术的晶型具有优良的特性，溶解度大，这有助于药物更好地在生物学方面被吸收和分布以及有助于在液体载体中配制。表1
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物的晶体。本专利技术的另外一个目的，公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备方法。本专利技术提供了一种3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体，该晶体的晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，误差为±0.2°，见表2。表2峰数衍射角(2θ)D值I/I。16.00114.71597.028.05710.96548.4311.7257.54230.9415.3705.7653.8516.6035.33585.7618.4844.79651.8719.8654.46653.1821.2214.18364.5921.6784.09675.91022.2353.99589.61123.3243.81196.31225.1543.538100.01327.3873.25481.4本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本专利技术的晶体是一种含2.5至3.5结晶水的形式。通过以下在2θ：6.0、16.6、22.2、23.3、25.2以及27.4+/-0.2度处的特征XRDP峰，和/或IR-峰vmax(KBr)cm-1：692、758、914、1106、1176、1257、1383、1457、1559、1653～1648、2200～2600、2800～3000以及3300～3500+/-4cm-1加以鉴定。如在本文中所使用的，XPRD峰的+/-0.2度和IR峰的4cm-1分别适于所列的各个峰。并且，对于每种形式所列的峰并不用于表示详尽的清单。本专利技术的晶体的DSC扫描显示在83.2℃，观察到有结晶水失去；在229.7℃，观察到晶体开始熔化。TGA表明在低于120℃蒸发了所有的结晶水。本专利技术还公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备方法。室温条件下将3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷溶解于2倍噻唑烷质量的体积的水中，搅拌，待产品全部溶解时保持温度在15℃，待有白色固体析出时保持该温度继续搅拌30分钟后过滤，然后在40℃下鼓风干燥5小时，得到3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的白色结晶性粉末。上述2.5至3.5氢溴酸盐的水合物，所述盐的水合物在水中在37℃具有不小于210mg/mL的溶解度。上述2.5至3.5氢溴酸盐的水合物，所述盐的水合物在pH为9至13的水中具有111mg/mL的溶解度。附图说明图1为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的X射线衍射图。图2为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的TGA谱。图3为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的DSC谱。具体实施方式下面将结合具体的实施例对本专利技术做进一步的描述，但本专利技术的保护内容不限于此。本专利技术制备3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的路线如下：实施例1：叔丁基氧羰基保护的3-{(本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑{(2s，4s)‑4‑4[4‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哌嗪‑1‑基]吡咯烷‑2‑基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物的晶体。

【技术特征摘要】
1.3-{(2s,4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物的晶体，其特征在于该晶体具有包括以下在2θ：6.0、16.6、22.2、23.3、25.2以及27.4+/-0.2度...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋志春，胡丹丹，蒋玉伟，张孝清，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32