作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯制造技术

本发明专利技术涉及作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯。本发明专利技术寻求保护一种化合物或其医药学上可接受的形式，例如含有如下结构的化合物。此外，本发明专利技术涉及的化合物或其医药学上可接受的形式可用于来抑制患者的FAAH。

【技术实现步骤摘要】
作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯本申请为申请日2007年10月10日，申请号200780038044.1，名称为“作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯”的专利技术专利申请的分案申请。优先权信息本申请案根据美国专利法第119(e)条(35U.S.C§119(e))主张2006年10月10日申请的美国临时专利申请案U.S.S.N.60/850,520的优先权，所述专利申请案的全文是以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯。
技术介绍
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH，也称为油酸酰胺水解酶和花生四烯酸乙醇胺酰胺水解酶)是一种降解包括油酸酰胺和花生四烯酸乙醇胺在内的脂肪酸伯酰胺和乙醇胺的整合膜蛋白。FAAH在神经调节脂肪酸酰胺作用位点降解神经调节脂肪酸酰胺，并且与其调控密切关联。已证实FAAH涉及多个生物过程，且已显示抑制FAAH对于治疗多种病况有效。举例来说，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护和心血管疾病。然而，当前的FAAH抑制剂缺乏活体内研究和治疗使用所需的靶选择性、生物活性和/或生物可用性。因此，截至目前，FAAH抑制剂的治疗潜力基本上仍未探究出来。
技术实现思路
本专利技术的化合物和其医药组合物为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的有效抑制剂。式(I)、(II)或(III)中任一式涵盖本文所提供的所述化合物：或其医药学上可接受的形式，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n和m如本文中所定义。本专利技术还提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的所提供的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来治疗与过度FAAH活性有关的病况的方法。此外，本专利技术提供通过对有需要的患者投与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药组合物来抑制患者的FAAH的方法。本专利技术的其它或替代性实施例的细节陈述于下文所述的随附具体实施方式和实例中。本专利技术的其它特征、目的和益处将从此描述和权利要求书中显而易见。序列识别号SEQIDNO.1：智人FAAH氨基酸序列MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS附图说明具体实施方式1.本专利技术化合物的综述：本专利技术是基于以下发现：含有至少一个诸如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸(borinicacid)或二取代硼酸酯头基等路易斯酸硼头基(Lewisacidicboronheadgroup)的FAAH抑制剂为FAAH功能的高活性拮抗剂。因此，一方面，本专利技术提供式(I)化合物：和其医药学上可接受的形式；其中：(i)Z1为-OR且Z2为-OR、任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；(ii)Z1和Z2一起形成具有至少一个直接连接到B的O原子的5元到8元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；或(iii)Z1为-OR，且Z2和环A一起形成任选取代的5元到7元环，其中所述环包含碳原子和任选一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的额外杂原子；各R为氢或任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；L1为共价键或任选取代的直链或具支链C1-6亚烷基或C2-6亚烷基部分；环A为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；X为共价键或二价C1-6烃链，其中X的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经一个或多个-O-、-N＝N-、-NR′-、-(C＝NR′)-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或任选取代的亚苯基部分置换；各R′为氢、-C(O)R、适当氨基保护基或任选取代的C1-6脂肪族基团、C1-6杂脂肪族基团、C6-12芳基或C6-12杂芳基；RA为(i)氢、卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R或-N(R′)2；或(ii)环B具有式：其中环B为任选取代的饱和、部分不饱和或芳香族C5-8单环、C6-10双环或C10-16三环系统，其任选含有一个或多个独立地选自由N、S和O组成的群组的杂原子；R1在每次出现时独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-CHO、-N3、-N2R、-N(R′)2、-B(OH2)或任选取代的C1-8脂肪族基团；R2在各情形中独立地为卤素、-OR、-CF3、-CN、-NO2、-NC、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R′)2、-N3、-N2R、-N(R′)2、任选取代的C1-8脂肪族基团或C6-12芳基；且n和m在各情形中独立地为介于0到10之间且包括0和10在内的整数。在某些实施例中，本专利技术提供一种式I化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。在X为共价键且RA为氢的某些实施例中，本专利技术提供式(II)化合物：和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、环A、R1和n如上文和本文中所定义。在某些实施例中，本专利技术提供一种式II化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。另外，在RA为环B的其它实施例中，本专利技术提供式(III)化合物：和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n和m如上文和本文中所定义。在某些实施例中，本专利技术提供一种式III化合物，其中所述化合物不包括下文表1的任何化合物在内。举例来说，在某些实施例中，本专利技术提供式(III-a)化合物：和其医药学上可接受的形式；其中Z1、Z2、L1、X和RA如上文和本文中所定义；且n为介于0到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其选自：或其医药学上可接受的形式。

【技术特征摘要】
2006.10.10 US 60/850,5201.一种化合物，其选自：或其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是或其医药学上可接受的盐。3.一种制备化合物1的方法所述方法包括:使1,4-二溴-2-氟苯与3-氟苯基硼酸反应以产生4-溴-3,3'-二氟联苯；使4-溴-3,3'-二氟联苯与4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双-1,3,2-双氧硼烷反应以产生硼酸酯；和水解所述硼酸酯以产生化合物1。4.根据权利要求3所述的方法，其中使1,4-二溴-2-氟苯与3-氟苯基硼酸反应以产生4-溴-3,3'-二氟联苯包括使1,4-二溴-2-氟苯、3-氟苯基硼酸、钯试剂、和碳酸氢钠反应以产生4-溴-3,3'-二氟联苯。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述钯试剂包括P...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·亚当斯，马克·L·本克，阿尔弗雷多·C·卡斯特罗，凯瑟琳·A·埃文斯，路易·格勒涅尔，迈克尔·J·格罗根，刘涛，丹尼尔·A·斯奈德，托马斯·T·帝比茨，
申请(专利权)人：英菲尼提制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US