用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于通过环己烯酮化合物治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物。在一些实施方案中，方法中的化合物抑制PDGF刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移。在一些实施方案中，动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。在一些实施方案中，化合物降低受试者中的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。在一些实施方案中，化合物维持受试者中正常的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物交叉引用本申请要求2012年3月26日提交的美国临时申请号61/615,794、及2013年3月15日提交的美国临时申请号61/789,304的权益，其每个通过引用特此并入。专利技术背景动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管疾病或ASVD)是其中脂肪材料如胆固醇的积累导致动脉壁增厚的状况。它是影响动脉血管的综合征，是动脉壁中慢性炎性响应，主要是通过巨噬细胞白血细胞的积累引起的，和低密度脂蛋白(携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白)促进的，而没有通过功能的高密度脂蛋白(HDL)从巨噬细胞充分去除脂肪和胆固醇(见apoA-1Milano)。它通常被称为动脉的硬化或苔。它是由动脉内多个斑块的形成所引起的。动脉粥样硬化影响整个动脉树，但主要是较大的、高压的血管，如冠状动脉、肾脏动脉、股骨动脉、脑动脉、和颈动脉。低密度脂蛋白(LDL)是脂蛋白的五个主要组之一，所述五个主要组以大小的顺序，最大到最小，是乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL、和HDL。研究表明，较高水平的LDL颗粒(如LDL-c、LDL中的胆固醇)促进健康问题和心血管疾病，它们经常非正式地被称为坏胆固醇颗粒，(相对于HDL颗粒，它们通常被称为好胆固醇或健康的胆固醇颗粒)。动脉粥样硬化病变、或动脉粥样硬化斑块被分为两大类：稳定的和不稳定的(也称为脆弱的)。动脉粥样硬化病变的病理学是非常复杂的，但通常，倾向于无症状的稳定的动脉粥样硬化斑块，多见于细胞外基质和平滑肌细胞，而，不稳定的斑块多见于巨噬细胞和泡沫细胞，且将病变从动脉管腔(也称为纤维帽)分开的细胞外基质通常是弱的和容易破裂的。纤维帽的破裂，暴露出血栓形成的材料如胶原蛋白至循环，并最终诱导在管腔中形成血栓。形成后，管腔内血栓可以彻底的闭塞动脉(即冠状动脉闭塞)，但更多的时候，它们分开，移动进入循环，并最终闭塞较小的下游分支，造成血栓栓塞(即中风通常是由于在颈动脉中形成血栓引起的)。除了血栓栓塞，慢性扩张动脉粥样硬化病变可引起管腔完全封闭。有趣的是，慢性扩张病变通常无症状，直到管腔狭窄严重以致到下游组织的血液供应不足，造成缺血。PDGF作为主要的促分裂原和化学引诱物对间充质来源的细胞起作用。PDGF家族的成员在胚胎发育过程中起到重要的作用，并有助于成人中结缔组织的维持。已将PDGF信号转导的失调与动脉粥样硬化、肺动脉高压及器官纤维化关联。专利技术概要在一个方面，本文提供动脉粥样硬化的治疗方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m-CH3；R4是NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烃基、和C1-C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1-C8烃基；R7是C1-C8烃基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。在另一个方面，本文提供抑制受试者的血管系统中的一种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或进展的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m-CH3；R4是NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烃基、和C1-C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1-C8烃基；R7是C1-C8烃基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。在另一个方面，本文提供用于预防或治疗受试者中炎症相关的动脉硬化性血管疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m-CH3；R4是NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烃基、和C1-C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1-C8烃基；R7是C1-C8烃基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。在另一个方面，本文提供减少受试者中C反应蛋白的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m-CH3；R4是NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烃基、和C1-C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1-C8烃基；R7是C1-C8烃基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。在一个方面，本文提供降低受试者中的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的方法，包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或C(＝O)C1‑C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m‑CH3；R4是NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1‑C8烃基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1‑C8烃基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1‑C8烃基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C3‑C8环烃基、和C1‑C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1‑C8烃基；R7是C1‑C8烃基、OR5或NR5R6；m＝1‑12；且n＝1‑12。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.26 US 61/615,794;2013.03.15 US 61/789,3041.治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途，其中所述化合物具有以下结构：其中，每个X和Y独立地是氧、或硫；R是氢或C(＝O)C1-C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或(CH2)m-CH3；R4是任选地被一个或更多个选自C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烃基和C1-C8卤代烃基的取代基取代的C1-C8烃基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基；m＝1-12；且n＝2-4。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物抑制PDGF刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移，或减少新内膜形成。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，或维持正常的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，或减少C反应蛋白。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物抑制受试者的血管系统中的一种或更多...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜勇，温武哲，陈志铭，
申请(专利权)人：国鼎生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US