药物组合物和方法技术

本发明专利技术提供药物组合物和套药包，所述药物组合物和套药包包括酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合；p450 3A4促进剂；和亮氨酸氨基肽酶抑制剂。还提供的是治疗受试者中的癌症的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要的受试者。还提供的是减少受试者中的细胞增殖的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利信息服务平台返回首页用户名：密码：下次自动登录找回密码充值-->手动下载图形控件集团用户成员和普通用户登录方式完全一样。如果反馈“用户过期”，必须充值后，方能登录进入系统。如果您的IE浏览器没有弹出控件安装提示框，请点击上部链接手动下载并安装图形控件。知识产权出版社京ICP备09007110号

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合；p450 3A4促进剂；和亮氨酸氨基肽酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.17 US 61/587,420;2012.02.10 US 13/371,076;1.一种药物组合物，其包含：
酪氨酸羟化酶抑制剂；
黑素、黑素促进剂或它们的组合；
p450 3A4促进剂；和
亮氨酸氨基肽酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含生长激素抑制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素是胰生长激素。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素抑制剂是奥曲
肽。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素抑制剂是生长
激素抑制素。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化
酶抑制剂是酪氨酸衍生物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述酪氨酸衍生物是如下中
的一者或多者：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、
(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯
HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-
羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-
氯-5-氟-4-羟苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二
酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-
羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HCl、H-3,5-
二碘-tyr-OME HCl、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OME HCl、D-酪氨
酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HCl、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、
H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-
羟苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)

\t丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、
3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、
Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述黑素促进剂
是甲氧沙林。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述黑素促进剂是美拉诺坦
II。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述p450 3A4
促进剂是5,5-二苯基乙内酰脲。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述p450 3A4
促进剂是丙戊酸或酰胺咪嗪。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述亮氨酸氨基
肽酶抑制剂是N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述亮氨酸
氨基肽酶抑制剂是雷帕霉素。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含D-亮氨酸。
15.一种用于治疗癌症的套药包，其包括：
酪氨酸羟化酶抑制剂；
黑素、黑素促进剂或它们的组合；
p450 3A4促进剂；和
亮氨酸氨基肽酶抑制剂；
以及用于这些组分的包装。
16.根据权利要求15所述的套药包，其还包括生长激素抑制剂。
17.根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素是胰生长激素。
18.根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽。
19.根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素抑制剂是生长激
素抑制素。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的套药包，其中所述酪氨酸羟化
酶抑制剂是酪氨酸衍生物。
21.根据权利要求20所述的套药包，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的
一者或多者：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、
(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯
HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-
羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-
氯-5-氟-4-羟苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二
酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-
羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HCl、H-3,5-
二碘-tyr-OME HCl、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OME HCl、D-酪氨
酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HCl、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、
H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-
羟苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)
丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、
3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、
Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的套药包，其中所述黑素促进剂
是甲氧沙林。
23.根据权利要求15至21中任一项所述的套药包，其中所述黑素促进剂
是美拉诺坦II。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的套药包，其中所述p450 3A4
促进剂是5,5-二苯基乙内酰脲。
25.根据权利要求15至23中任一项所述的套药包，其中所述p450 3A4
促进剂是丙戊酸或酰胺咪嗪。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的套药包，其中所述亮氨酸氨基
肽酶抑制剂是N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
27.根据权利要求15至25中任一项所述的套药包，其中所述亮氨酸氨基
肽酶抑制剂是雷帕霉素。
28.根据权利要求15至27中任一项所述的套药包，其还包括D-亮氨酸。
29.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑
制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合；p450 3A4促进剂；和亮氨酸氨基肽
酶抑制剂施用给对其有需要的所述受试者。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包括施用生长激素抑制剂。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂
和/或抑制剂中的至少两者。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂
和/或抑制剂中的至少三者。
33.根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂
和/或抑制剂中的每一者。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中经口、皮下、静脉
内、透皮、经阴道、经直肠或以它们的任何组合施用所述黑素、促进剂和/或
抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述透皮施用结合油酸、1-甲基
-2-吡咯烷酮、十二烷基壬氧乙二醇单醚来进行。
36.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中在周期中施用所述
黑素、促进剂和/或抑制剂，所述周期由五至七天施用所述黑素、促进剂和/或
抑制剂以及一至二天不施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂组成。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在至少六个所述周期的一段时间
施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂。
38.根据权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶
抑制剂是酪氨酸衍生物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的一
者或多者：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、
(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯
HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-
羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-

\t氯-5-氟-4-羟苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二
酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-
羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)
丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HCl、H-3,5-
二碘-tyr-OME HCl、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OME HCl、D-酪氨
酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HCl、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、
H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-
羟苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)
丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、
3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、
Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中经口施用60mg所述酪氨酸
衍生物并皮下施用0.25mL 2mg/mL的所述酪氨酸衍生物的混悬液。
41.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是
甲氧沙林。
42.根据权利要求41所述的方法，其中经口施用10mg甲氧沙林并皮下
施用0.25mL 1mg/mL的甲氧沙林混悬液。
43.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是
美拉诺坦II。
44.根据权利要求29至4...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂文·霍夫曼，
申请(专利权)人：迪美公司，
类型：发明
国别省市：美国;US