(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)和第二抗高血压药的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其在至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)或其可药用的盐或溶剂合物和选自血管紧张素I转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素II 1型受体拮抗剂的第二活性成分的组合。所述组合物特别可用于治疗高血压和相关疾病与病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)和第二抗高血压药的组合专利
本专利技术涉及一种药物组合物，其在至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)或其可药用的盐或溶剂合物和选自血管紧张素I转换酶(EC3.4.15.1)抑制剂(ACEIs)和血管紧张素II1型受体(AT1R)拮抗剂的第二活性成分的组合。所述组合物特别可用于治疗高血压和相关疾病与病症。技术背景高血压是其原因通常仍未知的一种动脉疾病。可能参与的外在因素包括肥胖、缺乏锻炼的生活方式、过量饮酒或摄入盐，以及压力。提议发挥作用的内在因素包括液体潴留、交感神经系统活性和血管收缩。动脉高血压可以直接或间接导致心脏、周围血管系统和心脑血管系统、大脑、眼睛和肾脏的疾病。血糖控制和/或降低血压(BP)是预防糖尿病并发症如肾病、视网膜病和神经病变的主要治疗策略。抗高血压药已经广泛用于治疗高血压和相关疾病与病症。尽管可以使用超过75种抗高血压药，在普通人群中的BP控制及其相伴的风险因素仍难以控制。事实上，65％的确诊为高血压的患者并不具有受控的高BP(<140/90mmHg)。许多患者需要超过一种药物以成功实现他们的目标BP水平，在许多情况下开出两种或甚至三种药物组合的处方。目前的抗高血压药在非洲裔患者或患有糖尿病或肾功能不全(其高BP与低血浆肾素水平和高血浆精氨酸升压素(AVP)水平相关)的患者中也不那么有效。最后，对至少三种抗高血压药(包括利尿剂)的耐药性高血压的总发病率估计为高血压人口的15％。因此，存在未满足的医疗需求以开发具有不同作用机制的新的抗高血压疗法作为替代或补充疗法以进一步改善患者的BP控制和相关心血管风险。抗高血压药降低血压BP，尽管不同组中作用机理相差巨大。在该治疗分类中，存在几个亚类，包括非常大量的药物，其中尤其在下文中列举药物，这些药物是代表性的但是并非是其分类中仅有的成员。动脉高血压的治疗包括使用噻嗪类利尿剂、β-肾上腺素能阻断剂(“β阻滞剂”)、α/β-肾上腺素能阻断剂、非特异性肾上腺素能阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、AT1R拮抗剂(或血管紧张素II1型受体阻断剂[ARBs])、钙通拮抗剂或阻滞剂(CCBs)和直接血管扩张剂。噻嗪类利尿剂包括氯噻嗪、氢氯噻嗪(或HCTZ)、氯噻酮、吲达帕胺、多噻嗪和氢氟噻嗪。该分类中的药物经几种机理降低BP。通过促进钠流失，它们降低血容量。同时，降低了血管壁压力和外周血管阻力。噻嗪类利尿剂通常用作降低轻度高血压的首选，并通常与其它抗高血压药组合使用。特别地，氢氯噻嗪以及较小程度的氯噻酮与特定ACEIs、ARBs、β阻滞剂和其它利尿剂的组合目前是用于抗高血压的可用组合。理想的是识别进一步的组合以治疗动脉高血压。ACEIs通过已知血管紧张素II的产生来起作用，血管紧张素II是一种肽物质，其通过作用于AT1受体来诱发血管收缩和钠滞留，导致水潴留和提高的血容量。存在许多目前可以在市场上获得的ACEIs，包括卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利、培哚普利和贝那普利。这些药物之间的主要差别在于它们起作用的开始与持续时间。ARB类，如氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦和依普罗沙坦阻断血管紧张素II对AT1受体的作用而非阻断其生产(如ACEIs)。ACEIs和ARBs由此通过经由ACE抑制作用防止其形成或通过防止血管紧张素II结合到AT1受体来针对全身肾素-血管紧张素系统(RAS)，更特别针对血管紧张素II。在两种情况下，抑制导致血管扩张和BP降低。最近的证据支持在大脑中也存在功能性RAS，其控制心血管功能和体液平衡(Llorens-CortesC.andMendelsohnFA.Organisationandfunctionalroleofthebrainangiotensinsystem.JReninAngiotensinAldosteroneSyst2002年9月；3Suppl1:S39-S48)。脑RAS且特别是氨基肽酶A(APA)——分别涉及体内脑血管紧张素II(AngII)和血管紧张素III(AngIII)(Zini等人PNAS1996)的膜结合锌金属蛋白酶——的过度活跃在各种高血压动物模型中调节高血压方法起到了至关重要的作用(MarcY.andLlorens-CortesC.Theroleofthebrainrenin-angiotensinsysteminhypertension:Implicationsfornewtreatment.ProgNeurobiol.2011年7月7日；95(2):89-103)。一些研究指出，在大脑中，AngIII而非在神经末梢周围建立的AngII构成了在BP控制和AVP释放方面脑RAS主要效应肽之一(Zini等人PNAS1996,Reaux等人PNAS1999)。此外，脑AngIII对于在高血压动物体内控制BP起到了紧张性刺激作用(Reaux等人PNAS1999，Fournie-Zaluski等人PNAS2004)。因此，脑APA，在脑RAS中生成AmgIII的酶，构成了治疗动脉高血压的治疗目标，中枢活性APA抑制剂代表了新一类抗高血压药。在这些新型抗高血压药中，特别可以提及(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)，其是选择性氨肽酶A(APA)抑制剂3-氨基4-巯基丁烷磺酸(也称为EC33)的前药。除了在使用可用的整套药物治疗的高血压患者体内改善BP控制之外，流行病学研究支持了对开发新一类抗高血压药如(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)和新药物组合的需要，所述新一类抗高血压药和新药物组合可以干扰涉及在不受控制和/或耐药性患者体内高BP的发生和维持的机理，与现有治疗相比表现出降低的副作用并降低了心血管疾病如心肌梗死、心跳停止、中风或肾功能不全的相关风险。专利技术概述专利技术人确定了能获得显著降压效果的极有前途的药物组合。更特别地，这种显著的降压效果在口服抗高血压药后早期(特别是小于2小时)发生并以令人满意的方式保持。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种药物组合物，其在至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)或其可药用的盐或溶剂合物和选自ACEIs与ARBs的第二活性成分的组合。所述组合物特别可用于治疗动脉高血压或间接或直接相关疾病。根据本专利技术的另一实施方案，公开了用于治疗高血压和间接或直接相关疾病的方法。该方法和本专利技术的用途包括向需要此类治疗的对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物在至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)或其可药用的盐或溶剂合物和选自ACEIs与ARBs的第二活性成分的组合。专利技术描述该ACEIs更特别包括赖诺普利、依那普利、喹那普利、雷米普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、福辛普利、咪达普利、莫昔普利、群多普利和培哚普利。根据一个优选实施方案，该ACEI选自依那普利、卡托普利、雷米普利和喹那普利。更具体而言，该ACEI是依那普利。该ARBs更特别包括氯沙坦、坎地本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其在至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’‑二硫烷二基双(3‑氨基丁烷1‑磺酸)或其可药用的盐或溶剂合物和选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II 1型受体拮抗剂的第二活性成分的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.21 EP 11306735.91.口服药物组合物，其在适于口服的至少一种可药用的载体或赋形剂中包含(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)或其可药用的盐和第二活性成分的组合，所述第二活性成分为依那普利。2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)相对于依那普利的重量比为25/1至300/1。3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)相对于依那普利的重量比为50/1至200/1。4.根据权利要求2所述的口服药物组合物，其中(3S,3S’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)相对于依那普利的重量比为50/1至200/1。5.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，其中两种活性成分共同施用。6.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳·洛朗科特斯，亚尼·马克，吉·高德利昂，法布里斯·巴拉瓦纳，莱昂内尔·塞加尔，
申请(专利权)人：量子基因公司，法国国家健康医学研究院，
类型：发明
国别省市：法国;FR