雷帕霉素的制备方法技术

一种由32-碘-或32-羟基-雷帕霉素在有机溶剂中在三(三甲基甲硅烷基)-硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈的存在下制备32-脱氧雷帕霉素的方法，其中羟基基团由芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基所取代；和一种呈结晶溶剂化物形式的32-脱氧雷帕霉素。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种由32-碘-或32-羟基-雷帕霉素在有机溶剂中在二（二甲基甲桂烧基）-桂烧和a,a'-偶氮-异丁腈的存在下制备32-脱氧雷帕霉素的方法，其中羟基基团由芳基硫羰基碳酸酷或芳基硫裁基氣基甲酸酷的残基所取代；和一种呈结晶溶剂化物形式的32-脱氧雷帕霉素。【专利说明】 本申请是申请号为200780003419. 0、申请日为2007年1月22日、专利技术名称为"雷 帕霉素的制备方法"的专利申请的分案申请。 本专利技术涉及有机化合物的制备方法，例如包括有机化合物的盐及其制备方法。 在W09641807中，特别描述了下式的化合物【权利要求】1.下式的化合物的制备方法：其中 R1是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基， R2选自下式的化合物 其中R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、 羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨 基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯 丙基、-轻基烧基稀丙基、-氧戊环基稀丙基、烧氧撰基烧基和烧基甲娃烧基； R4是H、甲基或与R3 -起形成C2_6亚烷基； R5 是 R6O-CH2-，其中 R6选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基 烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、 羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基 烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基 稀丙基、-氧戊环基稀丙基和烧氧撰基烧基； R7CO-,其中 R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N，N-二取代氨基，其中取代基 选自烷基、芳基或芳基烷基； R8NCH-,其中R8是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨 基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基； Y 选自 0、（H，0H)和（H，OR9)，其中 R9选自CV4烧基、烧基撰基、芳基撰基、杂芳基撰基、轻烧基撰基、氣基烧基撰基、甲醜基 或芳基；和 X是H，该方法包括 A) a) 米用二（二甲基甲娃烧基）娃烧、（C6_18)烧基硫醇，例如叔十_烧基硫醇和 α，α ' -偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物其中Rp R2和Y如上定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式， 优选呈被保护的形式，或者 b) 采用三（三甲基甲硅烷基）硅烷和α，α 偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式 的化合物其中RpR2和Y如上定义并且其中R'是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的 残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-〇-基团键接到环结构的位置32上 的C-原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选呈被保 护的形式， Β)如果存在的话，将保护基团分离， C) 使其中Rp R2和Y如上定义的式I的化合物分离出来，和 D) 任选将获得的式I的化合物转化为式I的另一种化合物，例如将其中R1为烷基的式 I的化合物转化为其中R1如上定义但不同于烷基的式I的另一种化合物。2. 根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A) a)，任选地B)、 C)和任选地D)。3. 根据权利要求1或2的任一项的方法，其中式V的化合物呈被保护的形式。4. 根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A) b)，任选地B)、 C)和任选地D)。5. 根据权利要求1或3的任一项的方法，其中式VI的化合物呈被保护的形式。6. 根据权利要求1-4的任一项的方法，其中式I的化合物选自16-0-戊-2-炔 基-32_脱氧-雷帕霉素；16-〇-戊_2_块基-32-脱氧-4〇-〇- (2-轻基-乙基）-雷帕霉素 和32-脱氧-雷帕霉素。7. 根据权利要求6的方法，其中式I的化合物为32-脱氧-雷帕霉素。8. 下式的化合物的制备方法其中Rp R2和Y如权利要求1-7的任一项中所定义，并且其中R'是芳基硫羰基碳酸酯 或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-〇-原 子键接到环结构的位置32上的C-原子上，例如呈被保护的形式的式VI的化合物，该方法 包括 采用芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯，其呈反应形式的，例如芳基硫羰基 碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯，其符合下式其中Hal是卤素，例如溴、氯，并且 ARYL为C6_18芳氧基，或者ARYL是包含选自N、0、S的1-4个杂原子的芳族5元或6元 杂环基，条件是杂环基包含至少一个N，该杂环基经杂环氮原子键接到式VII的化合物中的 C = S基团上，或者，在芳基硫羰基氨基甲酸酯的情况下，下式的化合物其中两个ARYL'彼此独立地为如上针对ARYL所定义的芳族杂环基； 在有机溶剂中在碱的存在下和任选在缩合剂，例如琥珀酰亚胺，例如N-羟基琥珀酰亚 胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下处理其中X为羟基且RpR2和Y如权利要求1-7的任一项 中所定义的式I的化合物，其例如呈被保护形式， 从反应混合物中分离获得的式VI的化合物。 9. 32-脱氧雷帕霉素，其呈溶剂化物的形式的结晶状态。10. 根据权利要求9的32-脱氧雷帕霉素，其呈与有机溶剂溶剂化物的形式。11. 根据权利要求9或10的任一项的32-脱氧雷帕霉素，其呈丙酮溶剂化物的形式。12. 根据权利要求9或10的任一项的32-脱氧雷帕霉素，其呈丙二醇溶剂化物的形式。13. 根据权利要求9的32-脱氧雷帕霉素，其呈水合物形式。【文档编号】C07D498/18GK104211716SQ201410391783【公开日】2014年12月17日 申请日期:2007年1月22日 优先权日:2006年1月24日【专利技术者】M·阿克莫格鲁S·普费弗 申请人:诺华股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物的制备方法：其中R1是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基，R2选自下式的化合物其中R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；R4是H、甲基或与R3一起形成C2‑6亚烷基；R5是R6O‑CH2‑，其中R6选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；R7CO‑，其中R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N,N‑二取代氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；R8NCH‑，其中R8是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；‑O‑CH‑O‑或取代的二氧次甲基；Y选自O、(H,OH)和(H,OR9)，其中R9选自C1‑4烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和X是H，该方法包括A)a)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷、(C6‑18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’‑偶氮‑异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物其中R1、R2和Y如上定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者b)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷和α,α’‑偶氮‑异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物其中R1、R2和Y如上定义并且其中R’是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经‑O‑基团键接到环结构的位置32上的C‑原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，B)如果存在的话，将保护基团分离，C)使其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物分离出来，和D)任选将获得的式I的化合物转化为式I的另一种化合物，例如将其中R1为烷基的式I的化合物转化为其中R1如上定义但不同于烷基的式I的另一种化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿克莫格鲁，S·普费弗，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH