本发明专利技术属于药用材料领域，提供了一种pH敏感磷脂药用材料，该材料的结构式为：上述结构式中，R1＝-CnH2n+1或-CnH2n，n＝11～17，a＝0，1，2，b＝0，1，2。其制备方法包括以下步骤：(1)磷脂酰乙醇胺与带保护基赖氨酸的酰胺化反应，(2)带保护基赖氨酸修饰磷脂脱去保护基反应，(3)赖氨酸修饰磷脂与酸酐的酰胺化反应。所述药用材料具有良好的pH敏感性和电荷反转能力，使用该药用材料制备的载药脂质体能在肿瘤组织中靶向聚集，从而降低药物对正常组织的毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药用材料领域，提供了一种pH敏感磷脂药用材料，该材料的结构式为：上述结构式中，R1＝-CnH2n+1或-CnH2n，n＝11～17，a＝0，1，2，b＝0，1，2。其制备方法包括以下步骤：(1)磷脂酰乙醇胺与带保护基赖氨酸的酰胺化反应，(2)带保护基赖氨酸修饰磷脂脱去保护基反应，(3)赖氨酸修饰磷脂与酸酐的酰胺化反应。所述药用材料具有良好的pH敏感性和电荷反转能力，使用该药用材料制备的载药脂质体能在肿瘤组织中靶向聚集，从而降低药物对正常组织的毒副作用。【专利说明】一种pH敏感磷脂药用材料及其制备方法与应用
本专利技术属于药用材料领域，特别涉及一种pH敏感磷脂药用材料及其制备方法与 应用。
技术介绍
恶性肿瘤（简称癌）是危害人类生命健康的常见病、多发病。化疗是目前肿瘤治 疗的主要手段之一。然而，传统抗癌药物制剂没有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死 正常细胞，尤其是快速增殖的骨髓细胞，造成严重甚至致命的毒副作用。研究发现，肿瘤组 织有异于正常组织的生物学特点，肿瘤细胞生长旺盛、代谢快，会产生大量的酸性产物，然 而肿瘤脉管系统异常又无法及时清除酸性产物，导致肿瘤组织的pH值为5. 5?6. 8,低于正 常组织的pH值（7. 4)，肿瘤细胞内涵体的pH值为5. 0?6. 0,溶酶体的pH值为4. 5?5. 5。 磷脂为两亲性分子，一端为亲水的含氮或磷的头，另一端为疏水的长烃基链。磷脂 分子的亲水端相互靠近，疏水端相互靠近，常与蛋白质、糖脂、胆固醇等其它分子共同构成 脂双分子层，即细胞膜的结构。磷脂也是脂质体双分子层的主要组成物质。根据肿瘤组织、 正常组织以及细胞内pH值的差异，利用pH敏感磷脂制备的脂质体，可实现肿瘤的靶向治 疗。 CN103585106A公开了一种pH敏感脂质体，由治疗药物、磷脂、表面活性剂、聚天冬 氨酸和/或脂肪胺接枝的聚天冬氨酸组成。聚天冬氨酸或改性聚天冬氨酸可以响应外界pH 值发生构象变化，从而控制治疗药物在不同pH值环境中的释放速度。CN102488658A公开了 一种叶酸-羧甲基壳聚糖修饰的pH敏感紫杉醇纳米脂质体，由紫杉醇、卵磷脂、胆固醇、维 生素 E、叶酸-羧甲基壳聚糖和缓冲液组成，叶酸-羧甲基壳聚糖可响应外界pH值变化产生 构象变化，从而控制紫杉醇在不同pH值（5.0?7. 4)环境中具有不同的释放速度。虽然上 述两种pH敏感脂质体能改变药物在正常组织和肿瘤组织中的释放速度，但无法改变载药 脂质体在正常组织和肿瘤组织中的蓄积量，很难有效地改善抗癌药物的靶向性，降低抗癌 药物对正常组织的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种pH敏感磷脂药用材料及其制 备方法与应用，所述药用材料具有良好的pH敏感性和电荷反转能力，使用该药用材料制备 的载药脂质体能在肿瘤组织中靶向聚集，从而降低药物对正常组织的毒副作用。 本专利技术所述pH敏感磷脂药用材料的结构式为： 【权利要求】1. 一种pH敏感磷脂药用材料，其特征在于该材料的结构式为：a = 0,1，2, b = 0,1，2〇2. 权利要求1所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 磷脂酰乙醇胺与带保护基赖氨酸的酰胺化反应 以带保护基赖氨酸、缩合剂、有机碱和磷脂酰乙醇胺为原料，带保护基赖氨酸与磷脂酰 乙醇胺的摩尔比为（〇. 1?10) :1，缩合剂与磷脂酰乙醇胺的摩尔比为（1?10) :1，有机碱 与磷脂酰乙醇胺的摩尔比为（0. 1?10) : 1 ; 将磷脂酰乙醇胺、带保护基赖氨酸、缩合剂和有机碱加入溶剂中形成混合液，在0? 30°C、氮气保护下搅拌反应24?48h，然后将反应液过滤并浓缩滤液，向浓缩后的滤液中加 入沉淀剂并进行重结晶，重结晶完成后进行固液分离，将所得固态产物进行洗涤除去未反 应的原料及副产物后真空干燥即得带保护基赖氨酸修饰磷脂；所述溶剂的量应使磷脂酰乙 醇胺在混合液中的浓度为1?100mm〇l/L ; (2) 带保护基赖氨酸修饰磷脂脱去保护基反应 将步骤（1)所得带保护基赖氨酸修饰磷脂溶解在溶剂中形成溶液，然后向所述溶液中 加入脱保护剂，在氮气保护下于室温搅拌反应1?3h，反应时间届满后减压蒸发除去溶剂， 将所得固态产物洗涤后真空干燥即得赖氨酸修饰磷脂；所述溶剂的量应使溶液中带保护基 赖氨酸修饰磷脂的浓度为5?50mmol/L，脱保护剂与带保护基赖氨酸修饰磷脂的摩尔比为 (10 ?20) :1 ; 或者将步骤（1)所得带保护基赖氨酸修饰磷脂和钯碳加入溶剂中形成混合液，在通入 氢气的条件下于室温搅拌反应1?5h，反应时间届满后过滤除去钯碳，将滤液减压蒸发除 去溶剂，将所得固态产物洗涤后真空干燥即得赖氨酸修饰磷脂；所述带保护基赖氨酸修饰 磷脂与脱保护剂的摩尔比1: (1?10)，所述溶剂的量应使混合液中带保护基赖氨酸修饰磷 脂的浓度为1?100mm〇l/L ; (3) 赖氨酸修饰磷脂与酸酐的酰胺化反应 以酸酐、三乙胺和步骤（2)所得赖氨酸修饰磷脂为原料，酸酐与赖氨酸修饰磷脂的摩 尔比为（1?10) :1，三乙胺与赖氨酸修饰磷脂的摩尔比为（1?10) :1 ; 将赖氨酸修饰磷脂、酸酐、三乙胺加入溶剂中，在〇?30°C、氮气保护下搅拌反应24? 48h，然后将反应液浓缩，向浓缩后的反应液中加入沉淀剂并进行重结晶，重结晶完成后，固 液分离，将所得固态产物进行洗涤去除未反应的原料及副产物后真空干燥即得pH敏感磷 脂药用材料；所述溶剂的量应使赖氨酸修饰磷脂的浓度为1?100mm〇l/L ; 所述溶剂为氯仿、二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺，所述沉淀剂为丙酮、无水乙醚或 者石油醚。3. 根据权利要求2所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述磷脂酰乙醇 胺为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙 醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种。4. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述带保护 基赖氨酸为双叔丁氧羰基-L-赖氨酸、双芴甲氧羰基-L-赖氨酸、双苄氧羰基-L-赖氨酸中 的任意一种。5. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述酸酐 为2, 3-二甲基马来酸酐、2, 3-二乙基马来酸酐、2-甲基-3-乙基马来酸酐、2-乙基-3-甲 基马来酸酐、柠康酸酐中的任意一种。6. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述缩合剂 为环己基碳化二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨丙基）碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-羟基 苯并三唑、苯并三氮唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐中的至少一种。7. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述有机碱 为4-二甲氨基吡啶或者二异丙基乙胺。8. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于所述脱保护 剂为三氟醋酸、哌啶或者吗啉。9. 根据权利要求2或3所述pH敏感磷脂药用材料的制备方法，其特征在于步骤（1)和 步骤（3)中的重结晶操作在0?6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种pH敏感磷脂药用材料，其特征在于该材料的结构式为：上述结构式中，R1＝‑CnH2n+1或‑CnH2n，n＝11～17，a＝0，1，2，b＝0，1，2。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：顾忠伟，李莉，姜雷，何斌，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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