包含藻酸盐低聚物的产品、包含无生命表面的产品和清创组合物制造技术

本发明专利技术提供一种包含藻酸盐低聚物的产品，所述藻酸盐低聚物具有至少70％的古洛糖醛酸或古洛糖醛酸盐残基和2～100的聚合度。本发明专利技术还涉及一种包含无生命表面的产品，所述产品已经用具有至少70％的古洛糖醛酸或古洛糖醛酸盐残基和2～100的聚合度的藻酸盐低聚物进行涂布。本发明专利技术还涉及一种清创组合物，所述清创组合物包含(i)具有至少70％的古洛糖醛酸或古洛糖醛酸盐残基和2～100的聚合度的藻酸盐低聚物，和(ii)至少一种蛋白水解酶和/或至少一种研磨剂固相，其中所述组合物是无菌水溶液或油类无菌溶液。

【技术实现步骤摘要】
包含藻酸盐低聚物的产品、包含无生命表面的产品和清创组合物本申请是分案申请，其原申请的申请号为200880118093.0，申请日为2008年10月24日，专利技术名称为“藻酸盐低聚物在抗击生物膜中的用途”。
本专利技术涉及抗击生物膜的方法。具体地，本专利技术涉及使用特定类别的藻酸盐、特别是某些藻酸盐低聚物来抗击生物膜，所述生物膜包括生物表面和非生物表面上的生物膜。因此，本专利技术提供了抗击生物膜感染或防止无生命表面上的生物膜形成的医学和非医学用途和方法，例如用于消毒和清洁目的。本专利技术基于以下令人惊奇的发现：某些藻酸盐低聚物能够与生物膜相互作用并且干扰生物膜。
技术介绍
通常，术语生物膜是由细胞外聚合物(在本领域也称为糖萼(glycocalyx))的基质包围的微生物的集合或群落。这些细胞外聚合物通常为多糖，特别是由生物体自身产生的多糖，但是它们也能够包含其它生物聚合物。生物膜通常附着在可能是惰性或活的表面，并且还已经观察到生物膜可以由相互附着的微生物形成或者在任何界面形成。因此，通常将生物膜表征为高度有组织的微生物的多细胞群落，所述微生物被包裹在细胞外聚合物基质、通常为多糖基质中，或被其包围，并且通常与表面或界面紧密联系。此类生长模式对微生物而言是保护性的，并且使其难以除去或根除(例如，如下文所进一步讨论，对抗微生物剂或宿主防御或清除机制的顽抗性或抗性)。根据本专利技术，认为藻酸盐低聚物可以与生物膜的聚合物基质相互作用，从而削弱生物膜。如下文所进一步讨论，在感染、污染、污损和腐败方面，生物膜引起显著的商业、工业和医学问题，因此本专利技术在使得能够或促进抗击此类生物膜上提供显著的优点，所述对生物膜的抗击既包括减少或避免生物膜的形成，也包括使其更易被除去或减少，例如，更易于受到抗微生物剂(包括消毒剂或抗生素)的影响，或在感染的情况下的确更易于受到受感染宿主的免疫响应的影响。因而可以增强治疗和非治疗性的抗微生物剂、特别包括抗生素的功效。如果存在有益于微生物建群的条件，发现生物膜普遍地存在于各种表面或界面上(例如水/固体和水/气体(例如水/空气)界面)。基本上，生物膜将形成于任何存在微生物和界面或表面的地方，特别是暴露于水或湿气的表面，并且现在认为生物膜是在此类表面或界面上微生物生长的自然状态。如上所述，基本而言，生物膜为微生物集落在表面上或在界面处的复杂且有组织的排列，这在水或湿气存在时特别可能发生。这些集落的组织化是由微生物产生其中“包埋”有细胞的有组织的细胞外基质的能力造成的。该基质由微生物生成的生物聚合物形成，而多糖通常在所述生物聚合物中占优势。生物膜群落中的微生物显示出细胞水平的性质(表型)，该性质不与其浮游生物(自由漂浮)等效物共有。事实上，认为在生物膜中的微生物与浮游生物的自由漂浮细胞极其不同。在群落水平上还观察到进一步差异，并且将其归因于细胞外基质的作用。也许最值得注意的是通常观察到的以下现象：在生物膜环境中的微生物对于抗微生物剂(例如抗生素、抗真菌剂和杀菌剂)和宿主免疫防御或清除机制显示出不同的易感性。据信该抗性由细胞外基质的屏障效应和/或微生物自身的表型改变导致。例如，一旦生物膜形成，抗体不再附着至生物膜内的微生物(例如细菌)。实验已显示，抗体在生物膜的外部而不是在生物膜自身内厚厚地结壳。对于抵抗生物膜的白细胞活性的研究已经说明了类似的发现。在浮游微生物与其驻留于生物膜集落中的等效物之间的毒素产生也可能不同，这表明了微生物中的表型改变。此外，还认为在生物膜中的微生物可以较缓慢地生长，结果吸收抗微生物剂更缓慢。生物膜易于在水生环境表面上形成，并且在暴露于水的任何表面(任何“湿”表面)上已建立的微生物集落几乎肯定作为生物膜结构存在。此外，生物膜还可以在微生物感染的情况下(即在受感染宿主内或其上)形成，现在这正变得明显且越来越多地被记载。因而，生物膜的形成还可以在“生理学”或“生物”表面(其为有生命的表面或生物表面)上发生，或在受感染宿主生物体(例如人类或非人类动物受试对象)上或其内的表面上，例如在体内或体外的表面或组织表面上。目前正逐渐认为，在身体组织上的此类生物膜形成(或感染)促成各种感染性疾病，包括例如自体瓣膜心内膜炎(二尖瓣、主动脉、三尖瓣、肺动脉瓣膜)、急性中耳炎(中耳)、慢性细菌性前列腺炎(前列腺)、囊性纤维化(肺)、肺炎(呼吸道)、牙周炎(支撑牙齿的组织，例如齿龈、牙周韧带、齿槽骨(alveolarbone))。当然，当植入医疗装置时这些生物膜生态位(niches)都存在，并且在此类植入(“留置”)装置上生物膜的形成能够导致在此类位置处的感染的临床问题(例如，人工瓣膜心内膜炎和装置相关的感染(例如与子宫内装置、隐形眼镜、假体(例如人工关节)相关的感染))，以及在导管(例如中心静脉导管或导尿管)插入位置的感染的临床问题。伴随此类生物膜感染的显著问题和风险在于，微生物(或具体而言为微集落)可能从该生物膜断裂或脱离并进入其它组织，显著地包括循环。此类循环的源自生物膜的微生物能够引起进一步的感染，并导致严重的临床问题，特别是当脱离的循环微生物可能具有亲本群落的所有抗性特征时。生物膜感染通常逐步发展，并可以缓慢地产生显性症状。然而，一旦建立，如上所述，生物膜难以清除，并且生物膜感染通常为持续性的，而即使在具有健康的天然免疫响应和适应性免疫响应的个体中也很少被宿主防御或免疫机制解决。事实上激活的宿主响应可能是有害的，例如，细胞介导的免疫(例如侵入性嗜中性粒细胞)可能引起邻近的健康宿主组织的附带损害。生物膜感染仅短暂响应于抗生素治疗。因而，当浮游微生物细胞可以被抗体或吞噬细胞清除并且对抗微生物剂易感时，在生物膜中的微生物趋于对抗体、吞噬细胞和抗微生物剂有抗性。吞噬细胞被吸引至生物膜，但是吞噬作用受阻。然而，吞噬性酶仍得到释放并且可能破环生物膜周围的组织。浮游细菌可以由生物膜释放并且此类释放可能引起在邻近组织中的传播和急性感染。死亡或损伤(例如坏死或发炎)的身体或组织表面特别容易受到生物膜感染。伤口易受感染，并且生物膜形成能够发生在短时间内未愈合的伤口中。伤口是理想的生物膜形成环境，这是由于其对细菌建群的易感性且对于生物膜附着而言可以获得基质和表面。问题在于，伤口的感染通常进一步使愈合延迟，并因而使该伤口更易遭受生物膜形成和受到已建立的感染。其中延迟愈合的伤口(所谓的慢性伤口)代表就生物膜形成而言的特别受关注的位置。慢性伤口处于炎性状态，具有升高水平的促炎症细胞因子。这些细胞因子的作用在于产生免疫细胞(嗜中性粒细胞和巨噬细胞)的区域云集。如果以任何方式延迟该防御系统(如在慢性伤口中)，细菌或其它微生物有时间附着至该表面并进入生物膜生长模式。逐渐增加的证据表明，慢性和急性伤口可能是生物膜感染的位置，证据在于伤口、特别是慢性伤口中的各种微生物群落或群体，包括在慢性伤口内的厌氧细菌。慢性伤口感染与其它生物膜感染共有两个重要属性：即使在具有健康的天然免疫响应和适应性免疫反应的个体中也不会被宿主免疫系统清除的持续感染，和对全身和局部抗微生物剂的增加的抗性。因此，基于生物膜的感染非常难以处理，而生物膜污染非常难以根除。频繁的清创术是帮助愈合慢性伤口的临床上最有效的治疗之一。这是部分有效的治疗，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含藻酸盐低聚物和第二活性剂作为组合制剂的产品，所述组合制剂被分别、同时或依次用于抗击生物膜或者治疗或预防受试对象中的生物膜感染，其中，所述藻酸盐低聚物具有至少70％的古洛糖醛酸或古洛糖醛酸盐残基和2～100的聚合度；其中，所述第二活性剂选自：(i)抗微生物剂，(ii)其它生物膜破坏剂和/或粘膜粘度降低剂，(iii)免疫刺激剂，(iv)生长因子，或(v)消炎剂。

【技术特征摘要】
2007.11.27 US 60/996,6111.一种包含无生命表面的可植入医疗装置，所述产品已经用具有至少70％的古洛糖醛酸或古洛糖醛酸盐残基和2～100的聚合度的藻酸盐低聚物进行涂布。2.如权利要求1所述的可植入医疗装置，其中，所述可植入医疗装置是假体、软组织植入物或线路。3.如权利要求1所述的可植入医疗装置，其中，所述可植入医疗装置是支架、子宫内装置、起搏器或插管。4.如权利要求2所述的可植入医疗装置，其中，(i)所述线路是导液管，(ii)所述假体是心脏瓣膜或人工关节，并且(iii)所述软组织植入物是胸部、臀部和唇部植入物。5.如权利要求1～4中任一项所述的可植入医疗装置，其中，所述藻酸盐低聚物的聚合度为2～75。6.如权利要求1～4中任一项所述的可植入医疗装置，其中，所述藻酸盐低聚物的聚合度为2～35。7.如权利要求1～4中任一项所述的可植入医疗装置，其中，所述藻酸盐低聚物的数均聚合度为2～75。8.如权利要求1～4中任一项所述的可植入医疗装置，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德尔·欧塞也恩，罗尔夫·米沃德，
申请(专利权)人：阿尔吉法玛公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO