作为用于乳腺癌的治疗的基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬前药制造技术

本公开涉及基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬的前药及其合成。本公开还示教所述基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬前药在乳腺癌治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗乳腺癌的基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬前药相关申请的交叉引用本申请要求根据35U.S.C.§111(b)于2012年3月5日提交的美国临时专利申请第61/634,680号的优先权，其通过引用其全文并入本文。背景
本公开涉及新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬前药及其合成。本公开还示教所述新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬的创新前药在乳腺癌治疗中的应用。在呈现内源性(原发性)他莫昔芬抗药性的乳腺癌患者中，本公开示教的使用所述新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬前药化合物的乳腺癌患者治疗会特别有益。这是因为，这些病人或者因先天缺少有正常功能的细胞色素P450(CYP2D6)酶,或药物相互作用抑制了CYP2D6的活性，导致其体内不能有效地将他莫昔芬转化成4-羟基他莫昔芬和因多昔芬，从而表现为对他莫息芬的抗药性。更进一步来说，该类新型化合物对治疗ER阳性的乳腺癌患者有益，因为所述乳腺癌患者可从使用较低剂量的内分泌治疗以减小副作用而受益。2、相关领域描述自二十世纪八十年代以来，他莫昔芬是表达雌激素受体(ER+)的乳腺癌的激素治疗首选药物。他莫昔芬化合物的早期描述可以在美国专利第3,288,806和4,536,516号中找到。该两项专利在本公开中以参考文献全文呈示。在所有被诊断的乳腺肿瘤中近70％被分类为ER+，其中大部分初始对他莫昔芬治疗有响应(见参考文献1)。但是，大约8％的乳腺癌患者呈现出对他莫昔芬的内源性抗药性(见参考文献2)，主要因为这些患者的多形态CYP2D6基因编码不具有正常的代谢功能，无法将他莫昔芬有效地转化为药效更强大的代谢物4-羟基他莫昔芬(4-OHT)和因多昔芬(见参考文献3)。的确，具有CYP2D6无效等位基因的患者与野生型患者相比乳腺癌死亡率显著上升(见参考文献4)。Jordan及其同事首次报道了他莫昔芬的高的首过效应代谢导致其活性的明显增加，并详细描述了第一活性初级代谢物4-OHT(见参考文献5－6)，其在抑制雌激素依赖细胞增殖中表现出比他莫昔芬大30－100倍的效力。(见参考文献7－9)作为主要生物转化路径，他莫昔芬去甲基化形成N-去甲基化他莫昔芬是由P450酶CYP3A4/5催化的(见参考文献10)。该主要初级代谢物具有与他莫昔芬相当的效力。然后其专门由CYP2D6转化为活性更强的第二代谢物因多昔芬。另一方面，他莫昔芬转化生成4-OHT需要同样的CYP2D6，其与因多昔芬相比效力相同或更高。虽然在4C位置的羟基化依赖CYP2D6，但从4-羟基他莫昔芬到因多昔芬的生物转化却不需要CYP2D6。事实上，已经有研究表明，CYP3A4/5是4-OHT脱甲基化而生成因多昔芬这一代谢途径的主要催化酶。因此，对于缺乏正常功能的细胞色素P4502D6酶(CYP2D6)的乳腺癌患者，因多昔芬和4-羟基他莫昔芬均代表了更为可取的他莫昔芬替代物(见参考文献11－15)。尽管有这样的认识，有效的人工合成的4-OHT和因多昔芬前药仍然难以获得，因此在本领域里仍有对这些化合物的迫切需求。说明书摘要本公开提供了一类新型的基于硼的4-羟基他莫昔芬(4-OHT)及因多昔芬的创新前药；这类前药对ER+的乳腺癌细胞的细胞增殖具有强抑制作用。与他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬相比，，本文所呈现的新型化合物具有相当或更好的药效。因此，该新型基于硼的前药化合物满足本领域的重要需求。因此，在一个实施方案中，本公开所述的基于硼的4-羟基他莫昔芬(4-OHT)及因多昔芬的前药为式(I)的化合物：其中：R1为KF3B,(HO)2B,NaF3B,其中R1取代基的结合点在硼原子上，且R2为甲基或氢。式(I)化合物的特别实施方案中，R2为甲基，这些化合物统称为基于硼的4-OHT前药。式(I)化合物的其他实施方案中，R2为氢，这些化合物统称为基于硼的因多昔芬的前药。在一个特别优选的实施方案中，所述基于硼的4-OHT前药为具有以下结构的化合物，表示为前药1号，2号，3号：在一个特别优秀的实施方案中，所述基于硼的因多昔芬前药为具有以下结构的化合物，表示为前药11号：在另一个实施方案中，所述基于硼的4-OHT前药化合物选自由N,N-二甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙胺,(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钾,(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)硼酸,(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钠,2-(4-(1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺,N，N-二甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙胺,2-(4-(1-(4-(苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺,2-(4-(1-(4-(1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺,(4-(1-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯,和(4-(1-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-丁基二乙醇胺硼酸酯组成的组。在另一个实施方案中，所述基于硼的因多昔芬前药化合物可选自由(4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)硼酸，(4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钾，N-甲基(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁-1-烯1-基)苯氧基)乙胺，(4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钠，2-(4-(1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基乙胺，N-甲基(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)丁-1-烯1-基)苯氧基)乙胺，2-(4-(1-(4-(苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基乙胺，2-(4-(1-(4-(1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N-甲基乙胺，(4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯，和(4-(1-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-丁基二乙醇胺硼酸酯组成的组。在一个实施方案中，本公开提供了一种用于乳腺癌治疗的药物组合物，其中所述组合物包含用于乳腺癌治疗的有效量的新型基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中R1为KF3B,(HO)2B,NaF3B,其中所述R1取代基的结合点在硼原子上，且R2为甲基或氢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.05 US 61/634,6801.具有以下通用结构式(I)的化合物：其中R1为KF3B,(HO)2B,NaF3B,其中所述R1取代基的结合点在硼原子上，且R2为甲基或氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中在R2为氢。4.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下任一结构：5.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：6.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：7.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：8.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：9.一种用于乳腺癌治疗的药物组合物，其包含：式(I)的基于硼的4-OHT前药化合物：其中R1为KF3B,(HO)2B,NaF3B,其中R1取代基的结合点在硼原子上；并且R2为甲基；并且其中所述药物组合物含有通式(I)的4-OHT前药化合物对乳腺癌有疗效的浓度或剂量。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物N，N-二甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙胺。11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钾。12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)硼酸。13.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)三氟硼酸钠。14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物2-(4-(1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺。15.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物N，N-二甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)丁-1-烯1-基)苯氧基)乙胺。16.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物2-(4-(1-(4-(苯并[d][1,3,2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺。17.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物2-(4-(1-(4-(1,3,2-二氧硼杂己环-2-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺。18.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯。19.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4-OHT前药为化合物(4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)N-丁基二乙醇胺硼酸酯。20.一种用于乳腺癌治疗的药物组合物，其包含：式(I)的基于硼的因多昔芬前药化合物其中R1为KF3B,(HO)2B,NaF3B,其中R1取代基的结合点在硼原子上；并且R2为氢；并且其中所述式(I)的因多...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑时龙，王光迪，江泉，钟秋，张强，
申请(专利权)人：泽维尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US