一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了结构通式（I）所示的化合物及其合成方法，该类含靛红母核双螺环化合物以胡薄荷酮、靛红及其衍生物、肌氨酸为原料，合成过程采用一锅法，避免了繁杂的多步操作，操作简便，反应条件温和，收率较好。生物活性测试显示该类含靛红母核双螺环化合物具有较好的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法
本专利技术涉及一类含靛红母核双螺环化合物的合成方法与抗肿瘤生物活性，属于医药

技术介绍
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化，形成恶性肿瘤。抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以靛红为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。靛红（1H-吲哚-2,3-二酮）由于其独特的大小，独特的电子特性和优越的生物活性，已发展成为许多染料，农药和药物中必不可少的母核结构，它的多功能性引起人们的关注，对靛红及其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的靛红衍生物应运而生。例如，舒尼替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它在2006年被批准用于治疗转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。此外，Intedanib被开发为潜在的抗癌药，作为VEGFR，PDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制剂而发挥作用。在已知的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的一系列小分子先导化合物中，Semaxanib和TSU-68也被发现具有良好的抗癌能力。在结构上，Semaxanib、TSU-68、Intedanib与舒尼替尼都是密切相关的结构类似物，它们都含有靛红的核心骨架。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种结构新颖的含靛红母核双螺环化合物。本专利技术另一目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供上述化合物在制备用于预防或治疗与生物体内细胞异常增殖、形态变化等相关疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物的应用。本专利技术实现过程如下：结构通式（I）所示的化合物，其中，R1为靛红4、5、6、7位未取代或为任意以下基团取代，卤素、苯基、杂环基、苯并杂环基、低级烷基或环烷基、低级卤代烷基、低级硝基烷基，低级氰基烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基；R2为氢、苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基。其中，R1独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或C1-C6的烷基，R2为氢、苄基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、取代或未取代的苯基。其中，所述杂环基具有芳香性或者非芳香性，为5-7元杂环，且含有1-3个选自N、O和S中的杂原子；本文中与烷基有关的术语“低级”是指含1-6个碳原子的直链或者支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3-7个碳的环；芳基是指单、二、或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环至多含7个碳原子。所述苯基、杂环基或苯并杂环基非必须地被1-3个选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、多卤代-C1-C4-烷基、多卤代-Cl-C4-烷氧基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、C3-C8环烷氧基-Cl-C4-烷基、卤素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羟基、氰基、所取代；所述卤素为氟、氯、溴或碘。结构通式（I）所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将靛红或其衍生物和肌氨酸溶于醇类有机溶剂，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:2:2；（2）加入杂多酸或路易斯酸催化剂，在60~100℃加热回流反应4~15小时；（3）将反应液旋蒸浓缩，冷却后有固体产物析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。上述步骤（1）中，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:1.5:1.8，醇类有机溶剂为乙醇。上述步骤（2）中，反应温度为70℃~80℃，反应时间为6~8小时，所述催化剂为杂多酸，如为磷钨酸H3PW14O4。本专利技术化合物具有良好的抗肿瘤活性，在特定细胞株中抗肿瘤活性优于阿糖胞苷，可用于制备治疗肿瘤生长与转移药物。本专利技术化合物合成方法原料易得，步骤少，收率高。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。在本专利技术的部分优选实施方案中，所述通式（I）的化合物选自下列化合物中的一种化合物：（1-1）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-2）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-3）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’，7’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-4）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-4’’，6’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-5）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-6）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-7）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-苄基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；（1-8）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-乙基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮。本专利技术部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：本专利技术提供了一种生产成本低，反应原料利用充分，且产物收率较好、易于分离的通式（1）所示含靛红母核双螺环化合物的合成方法，以下为合成路线。其中，R与通式（I）中的限定相同；该方法包括以下步骤；（1）按合适投料比准确称取靛红或其衍生物和肌氨酸，加入圆底烧瓶中，加溶剂混合均匀（溶剂体积小于圆底烧瓶容积的2/3），滴加胡薄荷酮，投料摩尔比胡薄荷酮:靛红或其衍生物:肌氨酸为1:1:1～1:2:2；（2）在催化剂的作用下进行反应，用电热套加热到60℃~100℃，置于磁力搅拌器上搅拌，加热回流4~15小时；（3）反应过程中使用薄层色谱追踪，每隔一定时间测一次，及时监测反应的进行程度，以判断原料是否反应完全，是否有产物生成，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；（4）将反应液旋蒸浓缩，有固体产物析出，抽滤后滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。实施例1考察不同溶剂体系对合成化合物(1-2)收率的影响，结果如表1所示：反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，反应温度为80℃，反应时间为8小时，溶剂分别为甲苯、乙酸乙酯、乙醇和水，结果显示，在没有催化剂的条件下，乙醇的收率最理想。实施例2以合成化合物(1-2)为例，考察不同催化剂比对目标产物收率的影响，结果如表2所示：反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，以乙醇作溶剂，反应温度为80℃，反应时间为8小时，分别以杂多酸—磷钨酸（H3PW14O4）、本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构通式（I）所示的化合物，其中，R1为靛红4、5、6、7位未取代或为任意以下基团取代，卤素、苯基、杂环基、苯并杂环基、低级烷基或环烷基、低级卤代烷基、低级硝基烷基，低级氰基烷基、低级烷基‑环烷基、环烷基‑低级烷基、低级烷基‑环烷基‑低级烷基；R2为氢、苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基‑环烷基、环烷基‑低级烷基、低级烷基‑环烷基‑低级烷基。

【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示的化合物，其中，R1独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或C1-C6的烷基，R2为氢、苯基、苄基、C1-C6的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物为：1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’，7’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-4’’，6’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-苄基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，或1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，宋慧慧，常相娜，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61