本发明专利技术提供制备和使用脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制剂的方法。本发明专利技术提供在中枢神经系统(CNS)外抑制FAAH活性并增加花生四烯酰乙醇胺水平的化合物和组合物。本发明专利技术还阐述了抑制FAAH的方法以及用于治疗诸如但不限于疼痛、炎症、免疫病症、皮炎、粘膜炎、外周感觉神经元的过度反应、神经性皮炎和膀胱活动过度的病患的方法。因此，本发明专利技术也提供用于治疗其中外周FAAH(与CNS FAAH相对)的选择性抑制会是有益的病患的化合物、方法和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供制备和使用脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的外周限制性抑制剂的方法。本专利技术提供在中枢神经系统(CNS)外抑制FAAH活性并增加花生四烯酰乙醇胺水平的化合物和组合物。本专利技术还阐述了抑制FAAH的方法以及用于治疗诸如但不限于疼痛、炎症、免疫病症、皮炎、粘膜炎、外周感觉神经元的过度反应、神经性皮炎和膀胱活动过度的病患的方法。因此，本专利技术也提供用于治疗其中外周FAAH(与CNS?FAAH相对)的选择性抑制会是有益的病患的化合物、方法和药物组合物。【专利说明】间位取代的联苯基外周限制性FAAH抑制剂 相关申请的交叉参考 本申请要求2011年8月19日提交的美国临时申请序列No. 61/525,636的优先权 和权益，该临时申请的公开内容以其整体通过援引加入本文。 关于在联邦资助的研究和开发下做出的专利技术的权利的声明 本专利技术是在由美国国家卫生研究院授予的NIH资助号R01DA012413和NIDA资助 号R01DA012447和RL1AA017538下的政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的某些权利。 专利技术背景 花生四烯酰乙醇胺（anandamide)，天然存在的花生四烯酸和乙醇胺的酰胺，满足 内源性大麻素物质的所有关键标准（Devane，W.A.等，Science, 258, 1946-1949(1992)): 它是根据需要被受到刺激的神经元释放（Di Marzo，V.等，Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida, Α·等，Nat. Neurosci.，2, 358-363 (1999));它以高亲和力激活大麻素受体 (Devane，W.A.等，Science, 258, 1946-1949 (1992))，并且它通过由载体介导的转运和接着 细胞内水解组成的两步过程被迅速消除（Di Marzo，V.等，Nature，372,686-691(1994); Beltramo，M.等，FEBS Lett. ,403,263-267 (1997))。花生四烯酰乙醇胺的水解由酶-- 脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)催化，该酶是膜结合的丝氨酸水解酶（Cravatt，B.F.等， Nature, 384, 83-87 (1996) ;Patricelli，Μ· P.等，Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)) (W098/20119)(美国专利No. 6, 271，015)，其也切割其它有生物活性的脂肪酸乙醇胺，诸如 油醜乙醇胺（oleoylethanolamide)(顺式 _9_ 十八烯酸醜胺）（cis-9-octadecenamide)) (Rodriguez de Fonseca, F.等，Nature, 414, 2〇9_212(2〇01))和掠榈醜乙醇胺 (palmitoylethanolamide) (Calignano，A.等，Nature, 394, 277_281(1"8))。缺乏编码 FAAH的基因的突变小鼠不能代谢花生四烯酰乙醇胺（Cravatt，B.F.等，正常的，显示在 大麻素受体处增强的花生四烯酰乙醇胺活性的体征，诸如减少的疼痛感觉（Cravatt，B. F.等，Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. A. ,98,9371-9376(2001))。这表明药物靶向 FA A Η 可提 高花生四烯酰乙醇胺的滋补作用的可能性，同时可能避免由A9-THC和其它直接作用的大 麻素激动剂引起的多个、通常不希望的作用（Hall，W·，等，Lancet，352, 1611-1616 (1998); Chaperon, F.，等，Crit. Rev. Neurobiol.，13, 243-281 (1999))。 疼痛感觉能被在CNS中起作用的神经递质有效地控制。这种调节已被充分表征在 脊髓背侧角，其中由伤害性感受（疼痛感受）纤维携带的脉冲被处理，然后将它们传递到 脑。除了这些中枢机制，疼痛传输的内在控制可发生在CNS外的传入神经纤维的末端。一 个外周调节的突出实例是由内源性阿片类物质提供的，所述内源性阿片类物质在炎症期间 由激活的免疫细胞释放并且通过与定位于感觉神经末梢的阿片样受体相互作用来抑制疼 痛引发u。 已提出，内源性大麻素介质可起到与阿片类物质类似的功能，因为外周CBi和CB2 大麻素受体的药理激活抑制疼痛有关的行为3'然而初级伤害感受性神经元中CBi受体表 达的遗传中断加剧此类行为 8。此外，有证据表明，与神经性疼痛或炎症有关的临床病患，诸 如复杂的区域性疼痛综合征和关节炎，可伴随内源性大麻素花生四烯酰乙醇胺外周水平的 升高9，1CI。另一种主要的内源性大麻素配体，2-花生四烯酰甘油（2-arachidono ylglycerol) (2-AG)，还涉及CNS之外的伤害感受信号转导8'n。 更多的注意力被引向花生四烯酰乙醇胺在疼痛中的作用。通过施用花生四烯酰 乙醇胺和棕榈酰基乙醇胺治疗疼痛的方法公开于美国专利申请公布No. :20020173550。 通过施用FAAH抑制剂治疗疼痛的方法公开于美国专利申请公开No. 20040127518和 No. 20030134894。通过施用花生四烯酰乙醇胺转运抑制剂治疗疼痛的方法公开于美国专利 申请公开 No. 20030149082。 尽管这些发现表明内源性大麻素系统在伤害感受的外周调节中起到重要功能，但 它们没有对参与这一功能的一种或多种内源性配体的鉴别提供明确的见解。因此，需要在 分子水平理解控制疼痛引发的内在机制，以鉴别没有中枢副作用的新的镇痛剂。令人惊讶 地，本专利技术以放大外周花生四烯酰乙醇胺的作用并且揭示它们在控制出现疼痛信号中的可 能作用 12为目的，通过鉴别、表征和制备花生四烯酰乙醇胺降解酶FAAH的脑不渗透性抑制 齐U，满足了该需要以及许多其它需要。在开发和治疗上使用FAAH抑制剂的领域中的另一个 需要涉及这些抑制剂在CNS系统中调节内源性大麻素系统以导致不希望的影响精神或改 变情绪的作用的能力。通过提供外周限制性FAAH抑制剂及其用于治疗包括疼痛和/或炎 症在内的各种病患的方法，本专利技术还令人惊讶地满足这些和其它需要。 以下参考文献可提供本专利技术所属领域的背景信息。每个参考文献的公 开出于所有目的以其整体通过援引加入本文。（1) stein, C.，Schafer, M.，&Mache lska,Η., Attacking pain at its source: new perspectives on opioids.Nat Med9 (8),1003-1008 (2003) ;2)Stein, C. &Zoliner, C. , Opioids and sensory nerves. Handb Exp Pharmacol(194)，495-518(2009);3)Calignano, A.，La Rana，G.，Giuffrid a，A.，&Piomelli，D.，Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nat ure394 (6690),本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其具有下式：其中：R1选自由氢、羟基及其生理上可水解的酯、‑SH、羧基及其生理上可水解的酯、羟基‑(C1‑C3)烷基及其生理上可水解的酯、‑NR7R8和‑NHSO2R9组成的组；且R7和R8独立地选自氢或(C1‑C3)烷基并且R9选自氢、甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基；R2和R3独立地选自由氢和未取代的(C1‑C3)烷基组成的组；每个R4独立地选自由氢和未取代的(C1‑C3)烷基组成的组并且n是0至4的整数；每个R5独立地是氢、卤素、羟基及其生理上可水解的酯、羧基及其生理上可水解的酯、羟基‑(C1‑C3)烷基及其生理上可水解的酯、‑(C1‑C3)烷氧基，或–NR20R21；并且R20和R21独立地选自氢或(C1‑C3)烷基；m是0至3的整数；R6是未取代的或取代的环己基、环戊基、环丁基或四氢吡喃‑4‑基；或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·皮翁梅利，G·莫雷诺桑斯，T·班迪耶拉，M·莫尔，G·塔尔齐亚，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，意大利基金研究所，乌尔比诺CarloBo大学，帕尔马大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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