取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它们的制备及用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它们的制备及用途，特别是在人类和动物健康领域。

【技术实现步骤摘要】
取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它们的制备及用途本申请是2007年6月21日提交的，专利技术名称为“取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它们的制备及用途”的中国专利申请200780030962.X的分案申请。本专利技术涉及取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、包含它们的药物组合物和它们的治疗用途，特别是在人类和动物健康领域。令人惊奇地，本专利技术人已证明本专利技术的化合物具有内在的PPAR激动剂性质。因此，本专利技术中所述的分子在治疗代谢综合征并发症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、心血管疾病、肥胖症、高血压、炎性疾病（哮喘等）、神经变性疾病（阿尔茨海默氏病等）、癌症等以及降低总体风险方面特别令人感兴趣。本专利技术的化合物优选用于治疗血脂异常。糖尿病、肥胖症和血脂异常（高血浆LDL-胆固醇和甘油三酯水平，低HDL-胆固醇水平等）是一些被清楚地鉴定的心血管风险因素，它们使人易于患心血管疾病（MensahM,2004）。还要考虑生活方式风险因素，例如使用烟草、久坐的生活方式和不均衡的饮食。这些因素具有协同作用：几种这些因素同时存在显著增加心血管病的风险。因此，心血管疾病的总体风险值得探讨。2004年，工业化国家中血脂异常流行率达到人口的43.6％。糖尿病患者的迅速增加目前正使糖尿病成为心血管流行病学的更重要的因素：据估计，到2010年，7.6％的人口将成为糖尿病患者（Fox-TuckerJ,2005）。根据国际动脉粥样硬化学会（InternationalAtherosclerosisSociety，2003），心血管疾病是工业化国家主要的死亡原因并且正在发展中国家变得更加普遍。主要的心血管疾病是心脏病、脑缺血和外周动脉疾病。因此，这些数据证明应采取有力的措施以显著地减少心血管发病和发病率，并且揭示寻找有效的治疗方法并结合改变生活方式的必要性。考虑患心血管疾病的风险因素和它们的后果，这是全世界范围的紧急需要。因为本专利技术的化合物的PPAR激动剂性质，所以它们在与脂质和/或糖代谢异常相关的疾病（pathologies）如糖尿病、肥胖症、血脂异常或者炎症的治疗以及降低心血管总体风险方面特别令人感兴趣。已知PPARs（α、γ和δ）涉及这类疾病（KotaBP等人，2005）：因此，配体和受体被上市以治疗这些疾病（LefebvreP等人，2006），而且各种选择性的或者非选择性的PPAR调节剂、激动剂或者拮抗剂目前正处于高度开发中。对胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、高血压和/或炎症具有有益效果的PPAR调节剂可被用于代谢综合征（或X综合征）的治疗（LiuY和MillerA,2005）。PPAR家族包括三种亚型，称为α、γ和δ（也称为β），各自由不同的基因编码。这些受体属于细胞核受体和转录因子超家族，它们在与某些脂肪酸和/或它们的脂质代谢产物接触时被激活。激活的PPAR与9-顺式维甲酸受体（RXR或者类视黄质X受体）形成异二聚体并与靶基因启动子的特定应答元件（PPRE或者过氧化物酶体增殖物应答元件）结合，由此提供转录控制。PPARα控制（肝脏和肌肉的）脂质代谢和葡萄糖的体内稳态，通过直接控制编码涉及脂质体内稳态的蛋白质的基因的转录来影响细胞内脂质和糖类的代谢，具有抗炎和抗增殖效力，并且通过刺激胆固醇流出来防止胆固醇在巨噬细胞中蓄积的致动脉粥样硬化效应（LefebvreP，ChinettiG，FruchartJC和StaelsB，2006）。贝特类（非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、吉非贝齐）通过PPARα用于临床医学，通过降低甘油三酯和提高HDL（高密度脂蛋白）水平来治疗某些血脂异常。PPARγ是脂肪形成的关键调节剂。而且，它参与成熟脂肪细胞的脂质代谢、葡萄糖体内稳态、特别是胰岛素抵抗、炎症、巨噬细胞胆固醇蓄积和细胞增殖（LehrkeM和LazarMA，2005）。因此，PPARγ在肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病的发病机理中起作用。噻唑烷二酮类（罗格列酮、曲格列酮等）是用于治疗II型糖尿病的PPARγ配体。现已有PPARδ配体（L-165041,GW501516目前正处在临床开发中），但是目前没有PPARδ配体被用作药物。然而，这种受体是开发用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症和胰岛素抵抗的可用药物的具有吸引力的目标：PPARδ实际上参与脂质和碳水化合物代谢的控制、能量平衡、神经变性、肥胖症、巨噬泡沫细胞的形成和炎症（GrossB等人，2005）。除了PPAR配体直接作用于脂质和糖类代谢的调节，这些分子因为PPAR的靶基因的极其多样性而具有多效性的作用谱。这些多重性质使PPAR成为对治疗以下疾病和降低总体风险的令人感兴趣的治疗靶点：动脉粥样硬化、脑缺血、高血压、与新血管形成有关的疾病（视网膜病变、糖尿病等）、炎症和自身免疫疾病（克罗恩病、银屑病、多发性硬化、哮喘等）、肿瘤病（癌发生等）、神经变性疾病、与代谢综合征相关的并发症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、肥胖症等。因为本专利技术的化合物的PPAR激动剂性质，它们是用于改善与脂质和/或糖类代谢异常相关的疾病特别是血脂异常的治疗以及降低心血管总体风险的有利的治疗工具。更一般地，通过同时作用于几种调节过程，本专利技术的化合物是用于治疗以下疾病以及降低总体风险的有利治疗手段：与代谢综合征有关的并发症（其特征是肥胖、特别是腹部肥胖、异常的血脂浓度（高甘油三酯水平和/或低HDL胆固醇水平（血脂异常））、血糖升高和/或胰岛素抵抗和高血压）、动脉粥样硬化、心血管疾病、胰岛素抵抗、肥胖症、高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、炎性疾病（哮喘等）、神经变性疾病（阿尔茨海默氏病等）、癌症等。本专利技术涉及衍生自1,3-二苯基丙烷衍生化合物的化合物，其具有以下通式：其中：X1代表R1或者G1-R1基团；X2代表卤素原子、R2或者G2-R2基团；X3代表R3或者G3-R3基团；X4代表卤素原子、R4或者G4-R4基团；X5代表R5或者G5-R5基团；R1代表氢原子或者非卤代烷基；R2代表氢原子或者非卤代烷基；R3、R4和R5相同或者不同，代表氢原子、或者由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基或者未取代的烷基；G1、G2、G3、G4和G5相同或者不同，代表氧原子或者硫原子；X3、X4或者X5中至少一个基团与R3、G3R3、R4、G4R4、R5或者G5R5式对应，其中：G3、G4和G5如上所述，并且R3、R4和R5相同或者不同，代表由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基；A代表：(i)CR6R7基团，其中：R6和R7相同或者不同，代表氢原子、羟基、烷基或者-OR8基团，R8定义如下，(ii)羰基(CO)，(iii)肟基(C=N-O-H)或者肟醚(C=N-O-R8)，R8代表由芳基或者环烷基取代的烷基或者未取代的烷基；D代表：(i)与两个氢原子连接的碳原子(CH2)，(ii)与氢原子和G2二者连接以形成氧化或者硫化杂环的碳原子；组1取代基选自-COOR9和-CONR9R10；组2取代基选自-SO3H和-SO2NR9R10；R9、R10和R5相同或者不同，代表氢原子、或者由至少一个组1或组2取代基取代的烷基或者未取代的烷基；除了如下通式(I)的化合物以外：所述化合物中A代表–CR6R7基团，R6和R7代表氢原子，本文档来自技高网...

【技术保护点】
衍生自取代的1,3‑二苯基丙烷的化合物，其具有以下通式(I)：其中：X1代表R1或者G1‑R1基团；X2代表卤素原子、R2或者G2‑R2基团；X3代表R3或者G3‑R3基团；X4代表卤素原子、R4或者G4‑R4基团；X5代表R5或者G5‑R5基团；R1代表氢原子或者非卤代烷基；R2代表氢原子或者非卤代烷基；R3、R4和R5相同或者不同，代表氢原子或者由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基或者非取代烷基；G1、G2、G3、G4和G5相同或者不同，代表氧原子或者硫原子；X3、X4或者X5中至少一个基团与R3、G3R3、R4、G4R4、R5或者G5R5对应，其中：G3、G4和G5如上所述，并且R3、R4和R5相同或者不同，代表由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基；A代表：(i)CR6R7基团，其中：R6和R7相同或者不同，代表氢原子、羟基、烷基或者‑OR8基团，R8定义如下，(ii)羰基(CO)，(iii)肟基(C=N‑O‑H)或者肟醚(C=N‑O‑R8)，R8相同或者不同，代表由芳基或者环烷基取代的烷基或者非取代烷基；D代表：(i)与两个氢原子连接的碳原子(CH2)，(ii)与氢原子和G2二者连接以形成氧化或者硫化杂环的碳原子；组1取代基选自‑COOR9和‑CONR9R10；组2取代基选自‑SO3H和‑SO2NR9R10；R9、R10和R5相同或者不同，代表氢原子或者由至少一个组1或组2取代基取代的烷基或者非取代烷基；除了如下通式(I)的化合物以外：所述化合物中A代表–CR6R7基团，R6和R7代表氢原子，并且所述化合物中基团X1、X2、X3、X4和/或X5中至少有三个代表氢原子；其纯立体异构体（非对映异构体、对映异构体）或者混合立体异构体、外消旋混合物、几何异构体、互变异构体、盐、水合物、溶剂合物、固体形式以及它们的混合物。...

【技术特征摘要】
2006.06.21 FR 06055401.衍生自取代的1,3-二苯基丙烷的化合物及其盐，所述化合物具有以下通式(I)：其中：X1代表R1或者G1-R1基团；X2代表R2或者G2-R2基团；X3代表R3或者G3-R3基团；X4代表卤素原子、R4或者G4-R4基团；X5代表R5或者G5-R5基团；R1代表氢原子或者非卤代烷基；R2代表氢原子或者非卤代烷基；R3、R4和R5相同或者不同，代表由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基或者非取代烷基；G1、G2、G3、G4和G5相同或者不同，代表氧原子或者硫原子；其中R3、R4和R5中的至少一个基团代表由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基；A代表：(i)CR6R7基团，其中：R6代表氢原子，且R7代表-OR8基团，R8定义如下，(ii)肟基C＝N-O-H或者肟醚C＝N-O-R8，R8相同或者不同，代表由芳基或者环烷基取代的烷基或者非取代烷基；D代表：(i)与两个氢原子连接的碳原子(CH2)，(ii)与氢原子和G2二者连接以形成氧化或者硫化杂环的碳原子；组1取代基选自-COOR9和-CONR9R10；组2取代基选自-SO3H和-SO2NR9R10；R9和R10相同或者不同，代表氢原子或者非取代烷基。2.权利要求1的化合物，其特征在于，X4代表R4或G4-R4基团，G4如权利要求1所定义，并且R4代表由一个或者多个组1或组2取代基取代的烷基。3.权利要求1的化合物，其特征在于，G3、G4和/或G5代表氧原子。4.权利要求1的化合物，其特征在于，所述取代基选自如权利要求1中所定义的组1取代基。5.权利要求1的化合物，其特征在于，X4与式-OC(CH3)2COOR9对应，R9如权利要求1中所定义。6.权利要求1的化合物，其特征在于，X3和X5相同或者不同，分别代表R3和R5基团，R3和R5代表由一个或者多个如权利要求1中所定义的组1或组2取代基取代的烷基或者非取代烷基。7.权利要求1的化合物，其特征在于，X1代表R1或者G1-R1基团，G1如权利要求1中所定义，且R1代表非卤代烷基。8.权利要求1的化合物，其特征在于，X2代表氢原子。9.权利要求1的化合物，其特征在于，D代表-CH2基团。10.权利要求1的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF·德洛梅尔，R·汉夫，K·科蒙贝特朗，
申请(专利权)人：基恩菲特，
类型：发明
国别省市：法国;FR