用于治疗癌症的功能化的噻吩并吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的功能化的式(I)或(II)的噻吩并吲哚衍生物，其具有细胞毒性活性且适用于治疗疾病例如癌症和细胞增殖障碍。本发明专利技术还涉及这些功能化的噻吩并吲哚衍生物在制备缀合物中的用途。在式(I)或(II)中，R1和R2一起形成基团(D)或(G)，其中R5是氢或C1-C4烷基；R3和R4独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基；n是0、1或2；各X独立地是-O-、-S-或-NR4-；各Y独立地是-CH＝或-N＝；R7和R8独立地是氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、-NHCOOR3、-C(NH)NH2或-NR3R4，A是-O-、-NH-或-CO-；L不存在或是可有条件地裂解的结构部分；W不存在或是可自分解的结构部分，其包含1个或多个可自分解基团；Z不存在或是肽、非肽或者肽和非肽混合型连接基；RM不存在或是可反应性结构部分；R6是离去基团；A1不存在或是A，L1是氢或L。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的功能化的噻吩并吲哚衍生物
本专利技术涉及新的功能化的噻吩并吲哚衍生物、用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。本专利技术还涉及它们在制备缀合物中的用途。
技术介绍
化疗药缺少选择性是癌症治疗中的主要问题。抗癌治疗主要基于细胞毒性药物，其通过不同原理作用于快速增殖的细胞。细胞毒性药物通常通过直接或间接干扰DNA复制来抑制癌细胞的增殖。尽管这种治疗在不同肿瘤类型中有效，但是它受困于某些限制：干扰细胞增殖实际上也会影响频繁增殖的正常细胞。这些包括骨髓、胃肠道和毛囊的细胞。在这些组织中经常观察到的剂量限制的副作用导致免疫抑制、胃肠道毒性和毛发丧失。因此，由于所述的剂量限制的副作用，不可能达到能够完全根除肿瘤的药物浓度。除了缺少针对肿瘤细胞的选择性，在某些情况下，细胞毒性药物显示出非最佳理化性质并且缺少适宜的药代动力学性质，这限制了它们在患者中的使用。细胞毒性药物与分子的药物缀合物能够负载药物，并因此改善肿瘤靶向或能够改变其药代动力学性质，因此药物缀合物是己经被采用以解决上述问题的策略之一。己报道，细胞毒性药物与蛋白质、肽、适配体、聚合物或纳米颗粒形成的缀合物的不同实例允许更好的靶向递送、改善溶解度和某些情况下的其它药代动力学性质，例如增加半衰期或药物的局部浓度、和改善药物表现。事实上，产生的缀合物在以下方面具有改善的特性：溶解度、进入细胞的渗透性、体内治疗窗、控制释放、根据与细胞毒性药物等缀合的具体分子的性质而不同的到达靶标的能力。基于上述原因，开发适于与不同类型的分子缀合的功能化的细胞毒性药物的需求增加。在GB2344818中描述有作为细胞毒性药物的噻吩并吲哚衍生物。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供功能化的噻吩并吲哚衍生物，其不具有细胞毒性活性，适于被缀合。因此，本专利技术的第一目的是提供式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成基团(D)或(G)：其中R5是氢、或者直链或支链C1-C4烷基；R3和R4各自独立地是氢、直链或支链C1-C4烷基、或者直链或支链C1-C4羟基烷基；n是0、1或2；X各自独立地是-O-、-S-或-NR4-，其中R4是如上述定义的；Y各自独立地是-CH＝或-N＝；R7和R8独立地是氢、卤素、羟基、直链或支链C1-C4烷氧基、氰基、-NHCOOR3、-C(NH)NH2或-NR3R4，其中R3和R4是如上述定义的；A是-O-、-NH-或-CO-；。L不存在或是可有条件地裂解的结构部分，其可在1个或多个活化步骤之后通过化学、光化学、物理、生物学或酶解工艺任选地裂解；W不存在或是可自分解的(immolative)系统，其包括1个或多个可自分解基团；Z不存在或是肽、非肽或者肽和非肽混合型连接基；RM不存在或是连接至A、L、W或Z基团中的1个或多个的可反应性结构部分；R6是离去基团；A1不存在或是A，其中A是如上述定义的；L1是氢或L，其中L是如上述定义的；条件是，1)当L1是氢时，则A1是A；2)当A1不存在时，则RM存在。予以说明，当L1是氢或可有条件地裂解的结构部分、且O-L1键被破坏从而产生-OH官能团时，所述式(II)的化合物可能转化为式(I)的化合物，通过文献(参见例如Baiard,R.等人，J.Am.Chem.Soc.1963，85，567-578；Zhao，R.Y.等人，J.Med.Chem.2012，55，766-782)中充分综述的反应机理。予以说明，式(I)化合物具有一个官能作用。因为根据A的定义，要求L、W、Z、RM中的至少1个是存在的；与此相比，式(II)化合物可以具有一个或两个官能作用。具体地，式(II)化合物具有一个官能作用。当A1不存在时，或当L1是氢时，式(II)化合物具有两个官能作用。当A1存在且L1不是氢时，本专利技术还提供合成功能化的由式(I)或(II)表示的噻吩并吲哚化合物和它们的异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、络合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物的方法，所述化合物通过由标准合成转化组成的方法制备。本专利技术还提供用于治疗癌症的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予有效量的上述定义的式(I)或(II)化合物。所述有此需要的哺乳动物例如可以是人。本专利技术还提供上述定义的式(I)或(II)化合物，用于治疗癌症、细胞增殖障碍和病毒感染的方法中。优选地，上述定义的式(I)或(II)化合物用于治疗癌症的方法中，所述癌症例如为癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴样谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓样谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；来自间叶细胞的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波西肉瘤和间皮瘤。此外，上述定义的式(I)或(II)化合物用于治疗以下疾病的方法中：特异性细胞增殖障碍，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、多发性神经纤维瘤、银屑病、与动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄相关的血管平滑肌细胞增殖。此外，上述定义的式(I)或(II)化合物用于抑制肿瘤血管发生和转移的方法中，以及用于治疗器官移植排斥和移植物抗宿主病的方法中。本专利技术还提供药物组合物，其包含治疗有效量的上述定义的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。本专利技术还提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物和一种或多种化疗药。本专利技术还提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物，其与己知的抗癌治疗组合，例如辐射治疗或化学治疗方案，其与以下药物组合：细胞生长抑制剂或细胞毒性剂、抗生素类药物、烷基化剂、抗代谢药、激素类药物、免疫学药物、干扰素类药物、环氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药、抗HER2药、抗EGFR药、抗血管生成剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、Ras-Raf信号转导通路抑制剂、细胞周期抑制剂、其它CDKs抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。此外，本专利技术提供一种产品，其包含上述定义的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗药，作为组合制剂，用于在抗癌治疗中同时、分开地或依次地使用。在又一个方面，本专利技术提供上述定义的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。此外，本专利技术提供上述定义的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的应用。最后，本专利技术提供上述定义的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备缀合物中的应用。具体实施方式除非另有说明，本文使用的下列术语和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成基团(D)或(G)：其中R5是氢、或者直链或支链C1‑C4烷基；R3和R4各自独立地是氢、直链或支链C1‑C4烷基、或者直链或支链C1‑C4羟基烷基；n是0、1或2；X各自独立地是‑O‑、‑S‑或‑NR4‑，其中R4是如上述定义的；Y各自独立地是‑CH＝或‑N＝；R7和R8独立地是氢、卤素、羟基、直链或支链C1‑C4烷氧基、氰基、‑NHCOOR3、‑C(NH)NH2或‑NR3R4，其中R3和R4是如上述定义的；A是‑O‑、‑NH‑或‑CO‑；L不存在或是可有条件地裂解的结构部分；W不存在或是可自分解的基团，其包含1个或多个可自分解基团；Z不存在或是肽、非肽或者肽和非肽混合型连接基；RM不存在或是可反应性结构部分；R6是离去基团；A1不存在或是A，其中A是如上述定义的；L1是氢或L，其中L是如上述定义的；条件是1)当L1是氢时，则A1是A；2)当A1不存在时，则RM存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.05 EP 12163437.21.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成基团(D)：其中R5是直链或支链C1-C4烷基；R3和R4是氢；n是1；X各自是-NR4-、其中R4是如上述定义的；Y各自是-CH＝；R6是卤素基团；R7和R8独立地是氢；A1不存在或是A，其中A是-NH-；L不存在；W不存在或是下述基团：其中R10不存在，且R9不存在，或是直链或支链C1-C4烷基；R11和R12是氢；Z不存在或是肽连接基Z1、非肽连接基Z2或者肽和非肽混合型连接基Z3；其中Z1选自二肽和三肽部分，由天然L-氨基酸、非天然D-氨基酸、合成氨基酸、或其任意组合形成；Z2是其中R9不存在，R10不存在，或是直链或支链C1-C4烷基；且p是1至4的整数；且Z3是下式的基团Z1-Z2其中Z1和Z2是如上述定义的；RM不存在，或是与A1、L1、W或Z基团中的一个或多个连接的结构部分：其中r是2至5的整数；且星号“*”表示与A1、L1、W或Z基团的连接点；L1是式(IIIj)的结构部分；其中R9不存在，或是直链或支链C1-C4烷基；且星号“*”表示与氧的连接点；条件是当A1不存在时，则RM存在。2.权利要求1的式(II)化合物，其中R5是甲基，R6是氯，A1是A，且A是-NH；L不存在；W不存在或是Z不存在或是RM不存在或是3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：4-甲基哌嗪-1-羧酸(8S)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1H-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基酯，N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰-N-5-氨基甲酰基-N-(4-{[({2-[(2-{[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氧基}-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酰基)氧基]甲基}苯基)-L-鸟氨酰胺，4-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]哌嗪-1-羧酸(8S)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基酯，N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰-N-5-氨基甲酰基-N-{4-[({[4-({[(8S)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}氧基)甲基]苯基}-L-鸟氨酰胺，4-甲基哌嗪-1-羧酸(8R)-8-(氯甲基)-6-[(5-{[(5-{[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]氨基}-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1H-吲哚-2-基)羰基]-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基酯，N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰-N-5-氨基甲酰基-N-(4-{[({2-[(2-{[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氧基}-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酰基)氧基]甲基}苯基)-L-鸟氨酰胺，4-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]哌嗪-1-羧酸(8R)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基酯，N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰-N-5-氨基甲酰基-N-{4-[({[4-({[(8R)-8-(氯甲基)-6-({5-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}氧基)甲基]苯基}-L-鸟氨酰胺，N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-苯丙氨酰基-L-亮氨酰-N-{...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·伯利亚，M·卡鲁索，V·卢皮，P·奥西尼，M·萨尔萨，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT