一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法技术

本发明专利技术属于冷冻干燥技术领域，公开了一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法。该冷冻干燥方法包括：取无菌盐酸川芎嗪水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得盐酸川芎嗪冻干粉针剂；该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；该阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；该无菌盐酸川芎嗪水溶液包括盐酸川芎嗪、药学上可接受的辅料和注射用水。本发明专利技术提供的冷冻干燥方法通过控制升华干燥过程中的真空度，有效防止了所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂萎缩的发生，提高了盐酸川芎嗪冻干粉针剂的收率、成品的质量稳定性，使各个批次产品质量更稳定，符合国家质量标准，更适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法
本专利技术属于冷冻干燥
，特别涉及到一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法。
技术介绍
川芎嗪是从川芎中提取的活性成分，化学名称为四甲吡嗪，分子式为C18H12N2，现已可以人工合成。川芎嗪是川芎治疗心脑血管疾病的有效成分之一，研究发现，川芎嗪对腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)诱导的人血小板聚集有抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。此外，它还可扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量。目前，已将川芎嗪制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，在心脑血管疾病的防治中应用最为广泛。在临床应用中，盐酸川芎嗪为常见药物，其常以注射给药。注射用盐酸川芎嗪是一种处方药，适用于脑供血不足，脑血栓，冠心病，脉管炎，血管外科，心血管内科，神经内科。调研结果发现，注射用盐酸川芎嗪的副作用小、对肾脏、心脏、脑具有一定的保护作用，所以，该药物为临床常用药物之一，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用盐酸川芎嗪被制成冻干粉针剂。盐酸川芎嗪冻干粉针剂由盐酸川芎嗪、辅料和注射用水冻干制成。现有的注射用盐酸川芎嗪在真空冷冻干燥过程中存在收率较低、所得产品中盐酸川芎嗪的含量波动较大等问题，主要表现在产品发生了萎缩，不合格产品多。这导致了有些盐酸川芎嗪不符合国家质量标准，甚至直接影响所得盐酸川芎嗪的质量稳定性、使用安全性。冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。在药品的冷冻干燥过程中会产生多种应力，对冻干药物的药性、质量稳定性有很大影响，因此对药品冷冻干燥过程进行合理设计，对于获得质量稳定、使用安全的药物具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提供一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法。本专利技术提供的冷冻干燥方法提高了盐酸川芎嗪冻干粉针剂的收率，所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂质量稳定，符合国家质量标准，更有利于盐酸川芎嗪的工业化大生产。为了实现本专利技术的专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法，其包括：取无菌盐酸川芎嗪水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得盐酸川芎嗪冻干粉针剂；该升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；该阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；该无菌盐酸川芎嗪水溶液包括盐酸川芎嗪、药学上可接受的辅料和注射用水。在现有的盐酸川芎嗪的冷冻干燥过程中，可选用较高的真空度，较高的真空度有利于提高盐酸川芎嗪的升华干燥速率；或者在抽真空达到一个真空度之后整个冷冻干燥过程不再控制真空度。但是，本专利技术在进行升华干燥时发现当控制升华干燥过程中的真空度不超过阈值A时，20μbar≤阈值A≤1000μbar，能够有效防止所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂萎缩的发生，也减小了冷冻干燥过程中的盐酸川芎嗪含量的损失；并且本专利技术还发现该真空度条件下，所得盐酸川芎嗪冻干粉针剂的水分含量稳定，提高了成品的质量稳定性，符合国家质量标准。相比常规的较高的真空度，本专利技术还能有效降低能耗，节约能源，更适合工业化大生产。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，升华干燥过程中的阈值A满足：100μbar≤阈值A≤1000μbar。进一步优选为：300μbar≤阈值A≤1000μbar。更进一步优选为：300μbar≤阈值A≤800μbar在本专利技术的一些实施例中，升华干燥过程中的阈值A为20μbar、100μbar、300μbar、800μbar或1000μbar。在本专利技术的一些实施例中，为了实现在升华干燥过程中的真空度不超过100μbar≤阈值A≤1000μbar，进一步优选为300μbar≤阈值A≤1000μbar，在一些实施例中为300μbar≤阈值A≤800μbar，可以在冻干过程中，当升华干燥过程中真空度达到阈值B时进行抽真空，抽真空至真空度小于抽真空步骤中的真空度为止；其中阈值B满足：(阈值A-50μbar)＜阈值B≤阈值A。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，升华干燥之后、解析干燥之前，还包括掺气的步骤；该掺气至压力达到999999.9μbar～1013250μbar为止。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，掺气至大气压后、解析干燥之前，还包括：掺气5分钟～20分钟，且维持压力为大气压。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，在掺气至大气压后、解析干燥之前，还包括：掺气10分钟，且维持压力为大气压。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，掺气所用气体为B级洁净区内经0.2μm空气滤芯除菌过滤的所得洁净空气。在本专利技术中，在升华干燥之后，解析干燥之前进行掺气，不仅为解析干燥提供了压力，减少主药的挥发，掺气的步骤还可以提高解析干燥的速率。实验结果证实，本专利技术还发现，掺气至大气压后，再继续维持该压力5分钟～20分钟，能够使压力均匀分布在容器中，为解析干燥提供动力的同时可避免主药的大量挥发。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，预冷包括第一预冷和第二预冷。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第一预冷的温度为-40℃～-50℃。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第一预冷的时间为1小时～2小时。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，将无菌盐酸川芎嗪水溶液降温至第一预冷的温度的降温速率为15℃～20℃/小时。在本专利技术的另外一些实施例中，该降温的速率为20℃/小时。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第二预冷的温度为-55℃～-65℃。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第二预冷的时间为0.5小时～2小时。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，由第一预冷到第二预冷过程中的降温速率为10℃～25℃/小时。在本专利技术的另外一些实施例中，该降温速率为20℃/小时。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术中的预冷分为两步，即第一预冷和第二预冷，第一预冷结束后到完成第二预冷的过程具体为：维持-40℃～-50℃第一预冷1小时～2小时后，开始以速率为10℃～25℃/小时的速率进行降温，至55℃～-65℃，进入第二预冷，维持该温度0.5小时～2小时，即完成了第二预冷。在本专利技术中，第一预冷的作用是冷冻样品，使盐酸川芎嗪水溶液冷冻至产品共晶点。第二预冷的作用是将冷阱制冷至-55℃～-65℃，为冷冻干燥提供冷源。相比常规的一步预冷而言，本专利技术将预冷分为两步预冷①可以避免一步预冷动力系统供应不足，致使产品预冻晶型过细导致后期干燥速率过缓的情况发生；②可以避免特殊品种要求快速预冻而无法提供冷源；③同时避免在下步抽真空中样品温度上升。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，升华干燥包括第一升华干燥和第二升华干燥。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第一升华干燥的温度为-15℃～-5℃。在本专利技术的一些实施例中，第一升华干燥的温度为-10℃。优选地，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，第一升华的温度为-15℃～-5℃，维持的时间为2小时～3小时。在本专利技术的一些实施例中，第一升华干燥的时间为3小时。在本专利技术的一些实施例中，本专利技术提供的冷冻干燥方法中，由抽真空后的温度升温至第一升华干燥的温度的升温速率为3℃～7℃/小时。在本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法，其特征在于，包括：取无菌盐酸川芎嗪水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得盐酸川芎嗪冻干粉针剂；其中，所述升华干燥过程中的真空度不超过阈值A；所述阈值A满足：20μbar≤阈值A≤1000μbar；所述无菌盐酸川芎嗪水溶液包括盐酸川芎嗪、药学上可接受的辅料和注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法，其特征在于，包括：取无菌盐酸川芎嗪水溶液，经预冷，抽真空，升华干燥，解析干燥，即得盐酸川芎嗪冻干粉针剂；其中，所述升华干燥过程中的真空度为20μbar～1000μbar；所述升华干燥之后、所述解析干燥之前，还包括掺气的步骤；所述掺气至压力达到999999.9μbar～1013250μbar为止；所述无菌盐酸川芎嗪水溶液由盐酸川芎嗪、注射用水、甘露醇和磷酸二氢钠组成，其中，所述盐酸川芎嗪的含量为3.60％～4.40％，甘露醇的含量为4.5％～5.50％，磷酸二氢钠的用量为：以无菌盐酸川芎嗪水溶液中的pH值达到pH2.3～pH2.5，余量为注射用水；所述抽真空所得真空度为20μbar～250μbar。2.根据权利要求1所述的冷冻干燥方法，其特征在于，所述预冷包括第一预冷和第二预冷。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李全学，余泽勇，廖孝曙，逯佩荣，刘志军，彭朝晖，何东征，唐何，刘思川，葛均友，万阳浴，程志鹏，
申请(专利权)人：湖南科伦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43