【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及鉴定用于癌症治疗的新颖化合物的方法及抑制MyD88/Erk MAP激酶相互作用以治疗癌症的化合物。 已经完善建立的是炎症起致癌作用的促进者作用。因此，MyD88(TLR信号传导途径的一种接头蛋白)由于其在炎症中的作用而涉及致癌作用。 现在本专利技术令人惊奇地表明，MyD88在体外和体内在ras依赖性致癌作用中发挥固有作用。具体地，MyD88通过保守基序结合ERK MAP激酶，因此阻断其特异性磷酸酶MKP3对ERK的失活，并导致ras规范途径活性的放大。证实在人类癌症中这种机制的关联性，在许多人类癌症中MyD88表现为过表达并与磷酸-ERK相关。此外，实验数据表明MyD88直接参与ras信号传导途径和由这一癌基因诱导的恶性转化。 MyD88/Erk MAP激酶相互作用抑制剂在肿瘤细胞中诱导凋亡。有趣的是，在MyD88/Erk MAP激酶的抑制剂和诱导DNA损伤的化疗剂之间观察到协同效应。因此，本专利技术对癌症提供了新的治疗前景，其中，第一线治疗是基于诱导DNA损伤的化疗剂。诱导DNA损伤的化疗剂与抑制MyD88/Erk MAP激酶相互作用的结合在敏感性肿瘤中实现剂量降低，因此增加患者的耐受性或在具有高效DNA修复机制的耐受性癌细胞株中再诱导敏感性。
技术实现思路
1)本专利技术涉及一种用于体外选择能够增强诱导DNA损伤的化疗剂治疗癌症的效果的化合物的方法，...
【技术保护点】
一种用于体外选择能够增强诱导DNA损伤的化疗剂治疗癌症的效果的化合物的方法，包括以下步骤：a)提供至少一种候选化合物；b)在适于允许ERK MAPK蛋白和MyD88蛋白在不存在候选分子的情况下相互作用的条件下，将至少一种候选化合物与ERK MAPK蛋白和MyD88蛋白接触；c)确定在存在和不存在至少一种候选化合物的情况下所测量的ERK MAPK和MyD88的相互作用；和d)选择抑制ERK MAPK和MyD88相互作用的候选化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.16 EP 11306686.41.一种用于体外选择能够增强诱导DNA损伤的化疗剂治疗癌症的效果
的化合物的方法，包括以下步骤：
a)提供至少一种候选化合物；
b)在适于允许ERK MAPK蛋白和MyD88蛋白在不存在候选分子的情况
下相互作用的条件下，将至少一种候选化合物与ERK MAPK蛋白和MyD88
蛋白接触；
c)确定在存在和不存在至少一种候选化合物的情况下所测量的ERK
MAPK和MyD88的相互作用；和
d)选择抑制ERK MAPK和MyD88相互作用的候选化合物。
2.根据权利要求1所述的用于体外选择能够增强诱导DNA损伤的化疗
剂治疗癌症的效果的化合物的方法，其中ERK MAPK和MyD88中的一种或两
种与可检测标记物附接。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的用于体外选择能够增强诱导DNA损
伤的化疗剂治疗癌症的效果的化合物的方法，其中使用双杂交系统、亲和层
析、共免疫沉淀、大分子复合物的亚细胞分级和分离、免疫印迹、免疫标记，
邻近连接测定法、免疫沉淀测定法、Biacore测定法或GST下拉测定法确定
ERK MAPK和MyD88的相互作用。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于体外选择能够增强诱导DNA损
伤的化疗剂治疗癌症的效果的化合物的方法，其中所述诱导DNA损伤的化疗
剂选自：奥沙利铂、顺铂、卡铂、多柔比星、依托泊苷、博来霉素及其混合
物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于体外选择能够增强诱导DNA损
伤的化疗剂治疗癌症的效果的化合物的方法，其中所述癌症选自：结肠直肠
癌、肠癌、黑素瘤、肺癌和宫颈癌。
6.用于体外选择能够增强诱导DNA损伤的化疗剂治疗癌症的效果的化
合物的方法，包括以下步骤：
a)提供至少一种候选化合物；
b)提供在诱导型启动子控制下稳定表达MyD88和在选自SRE启动子、
ELK启动子和MyC启动子的来自MAPK途径的启动子控制下表达报告基因
\t的转化细胞；
c)在至少一种候选化合物的存在下，在所述转化细胞中诱导MYD88的
过表达；
d)测量所述报告基因的表达并选择至少一种抑制所述报告基因表达的
候选化合物；
e)提供通过转染MyD88和Myc癌基因转化的永生化成纤维细胞；
f)监测在步骤d)中选择的至少一种候选化合物的存在下，和在至少一种
诱导D...
【专利技术属性】
技术研发人员：A克福里，I科斯特英弗尼齐，S莱比库，T伦诺，
申请(专利权)人：利昂贝拉尔中心，克劳德伯纳德里昂第一大学，里昂公立收容所，国家健康和医学研究院INSERM，国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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